Междисциплинарная группа исследователей определила новый ген, связанный с аневризмами аорты у человека. Объединив комплексные генетические исследования плодовой мухи, поиск в наборах данных и анализ пораженной ткани аорты человека, исследователи пролили свет на механизмы, о которых ранее не было известно, связанных с этим разрушительным заболеванием. Исследование опубликовано в журнале Developmental Cell.
"Одна из целей нашей лаборатории – провести генетический скрининг плодовой мухи для выявления генов, вызывающих нарушения развития нервной системы и нейродегенеративные нарушения у людей," сказал автор-корреспондент д-р. Хьюго Беллен, профессор молекулярной генетики, генетики человека и нейробиологии Медицинского колледжа Бейлора и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. "Мы идентифицировали 165 генов, нанесли их на карту и клонировали. Ген, который мы изучали здесь, ari-1, является одним из этих генов."
"Мы изучали ari-1, потому что хотели изучить возможную связь с геном паркин, связанным с болезнью Паркинсона," сказал первый автор, доктор. Неле Хельтерман, бывшая аспирантка лаборатории Беллена. "Гены ari-1 и паркина связаны, и соответствующие белки, которые они производят, представляют собой ферменты, которые химически модифицируют многие другие белки, изменяя их функции."
Работая с плодовыми мушками, несущими мутации ari-1, исследователи проверили ткани мух в поисках аномалий.
"Мы обнаружили, что мышечные клетки мутантов ari-1 отличаются от нормальных клеток," сказал первый автор Кай Ли Тан, аспирант программы по биологии развития в лаборатории Беллена. "Нормальные мышечные клетки имеют множество ядер, которые равномерно распределены в клетке. С другой стороны, мутантные мышечные клетки ari-1 демонстрируют кластеризацию ядер, аналогичную тому, что можно было бы наблюдать в травмированной или больной мышце. Ядра также имели аномальную форму."
Нормальные мышечные клетки мух поддерживают свои ядра равномерно распределенными с помощью сети сложных белковых «мостов», называемых цитоскелетом. Цитоскелет связан с аналогичным массивом внутри каждого ядра (нуклеоскелетом) с помощью белкового комплекса LINC. Этот набор белковых соединений не только удерживает ядра в их правильном положении, но также позволяет внутренней части клетки, включая ядра, ощущать изменения, такие как изменения механического напряжения, которые происходят во внешней среде.
"Известно, что мутанты этих разных белков вызывают кластеризацию ядер," Тан сказал. "Мы проверили, затронут ли комплекс LINC у мутантов ari-1, и обнаружили, что мутанты действительно модифицируют белок Koi в комплексе LINC таким образом, чтобы нарушить механизм, удерживающий ядра на месте."
Исследователи обнаружили интересную связь между белками Ari-1 и Parkin.
"Мы обнаружили, что белки могут образовывать комплексы сами с собой и друг с другом, и что функции Ari-1 и паркина в некоторой степени перекрываются," сказала Беллен, которая также является членом Неврологического научно-исследовательского института Яна и Дэна Дунканов при детской больнице Техаса. "Если Ari-1 отсутствует, Паркин может взять на себя его функцию, но не так хорошо, как Ari-1; плодовые мушки имеют легкий дефект. Это работает и по другому. Когда Паркин отсутствует, Ari-1 может в некоторой степени компенсировать его отсутствие."
Связь плодовой мухи и человека
Исследователи стремились связать ген мухи ari-1 с состоянием человека с помощью GeneMatcher, веб-инструмента, разработанного в рамках Центра Менделирующей геномики Бейлора-Хопкинса для исследователей редких заболеваний. Подобно сайтам онлайн-знакомств, которые подходят для пар, GeneMatcher позволяет исследователям находить других людей, которым интересны те же гены, над которыми они работают.
GeneMatcher соединил группу Беллен с группой доктора. Дайанна Милевич, директор отдела, профессор и заместитель председателя медицинской генетики в Центре медицинских наук Техасского университета в Хьюстонской медицинской школе Макговерн. Она также является соавтором этого исследования.
Милевич заинтересован в поиске новых генов, связанных с аневризмами аорты. Ее группа провела скрининг сотен семей с ранним началом аневризмы аорты, чтобы попытаться найти новые гены, которые могли бы помочь оценить ранний риск заболевания. Аневризмы аорты – это потенциально опасные для жизни состояния, при которых стенки основной артерии тела, аорты, могут ослабевать, вздуваться и потенциально разрываться, что является фатальным состоянием.
Лаборатории Беллена и Милевича начали сотрудничество по изучению связи между человеческим ari-1 (ARIH1) и аневризмами аорты. Они выявили редкие варианты ARIH1 у пациентов. Эти варианты связаны с цереброваскулярными аневризмами и аневризмами аорты и подтверждают, что образцы ткани аорты пациента имеют ядра аномальной формы в гладких мышцах аорты. Кроме того, лабораторные эксперименты, снижающие экспрессию ARIH1 в нормальных гладких клетках человека, привели к тому, что ядра изменили свою форму на ту, которая наблюдалась в тканях, взятых у пациентов.
Учитывая, что правильное определение механического напряжения, влияющего на аорту, важно для предотвращения аневризм, исследователи утверждают, что дефекты ARIH1, которые приводят к нарушению механических механизмов восприятия, причастны ARIH1 к аортальным и цереброваскулярным заболеваниям.