Ученые UNC во главе с Евой Антон, доктором философии, преподавателем цитобиологии и физиологии в Медицинской школе UNC, показали, как удаление белка, который APC в клетках – предшественниках приводит к крупному разрушению мозгового развития и канонического пути белка Wnt – сигнального каскада – который ранее был связан с генами, связанными с аутизмом.«Хотя наши эксперименты были сделаны у мыши генетические модели, человеческие мутации APC были связаны с аутизмом», сказал Антон, член Центра Нейробиологии UNC и нового Научно-исследовательского центра Аутизма UNC. «Эти мутации разрушают способность мозговых прародителей соответственно ответить на внешние стимулы, необходимые для них, чтобы разделиться, и произвести и вести нейроны во время мозгового развития».
Результаты лаборатории Антона следуют вплотную за другими исследованиями при аутизме, предполагающем, что в некоторых случаях длинный путь к симптомам аутизма начинается, когда развитие клеток – предшественников в коре головного мозга разрушено. Другие исследователи провели генетические исследования людей с аутизмом, чтобы обнаружить, что Wnt сигнальный путь был разрушен в этих пациентах.Эти два исследования принудили Антона подозревать, что что-то в рамках процесса передачи сигналов Wnt в клетках – предшественниках могло быть преступником, и он намеревался проверять свою гипотезу.
В развивающемся эмбриональном мозгу Wnt вызывает так называемый комплекс деградации в цитоплазме клетки – предшественника. Этот комплекс разрушает белок β – катенин, таким образом ограничивая β – способность катенина войти в ядро.
И это важно, потому что, поскольку клетки – предшественники делятся, этот контроль β – доступ катенина к ядру играет важную роль в экспрессии гена и в конечном счете как созданы нейроны и как они направлены к их надлежащей позиции в различных частях мозга. Учитывая важную роль Wnt, сигнализирующий об играх в пролиферации клеток, не удивительно, что Wnt, сигнализирующий также, ведет различные раковые образования, поскольку другие исследователи нашли.В экспериментах во главе с Наоки Накагавой, доктором философии, постдокторским исследователем в лаборатории Антона, ученые UNC исследовали то, что произошло бы, если бы они изменили комплекс деградации. Один белок в том комплексе – APC.
Когда Накагава удалил APC, β – катенин оставили незарегистрированным, вызвав нерегулируемые образцы экспрессии гена в прародителях.«Если это происходит, все разваливается», сказал Антон. «Мозг не формируется правильно. Нам нужен β – катенин, который будет теговым для разрушения тем комплексом белка.
Если это не делает, то Wnt неправильно активирует гены в прародителях, заставляя их вести себя неправильно».Когда Накагава хихикал вниз β – катенин у мышей, которые испытали недостаток в APC, мыши, развитые обычно. В еще одном эксперименте у мышей с APC команда Антона гиперактивировала β – катенин, независимый от APC и снова, мозги не развивались правильно. «Это показало нам, что действительно была отмена госконтроля β – катенин, который вызвал проблемы», сказал Антон. «И это – APC в том комплексе белка, это ключевое для надлежащего регулирования».Хотя эта работа предполагает, что психоневрологические условия могут возникнуть из-за мутаций в эмбриональном мозгу – что означает, что было бы намного более трудно с медицинской точки зрения обратиться – Антон говорит, что слишком рано, чтобы сказать, что ничто не могло быть сделано, чтобы решить проблемы Wnt, сигнализирующего в прародителях относительно его роли в повышении аутизма в детях позже.
«Мы хотим теперь сосредоточиться на синдромных генах аутизма», сказал Антон. «Те – гены, которые мы знаем, может вызвать аутизм. Некоторые из этих генов выражены в клетках – предшественниках. Мы хотим, видят, изменяется ли отмена госконтроля Wnt, сигнализирующего о спусковых механизмах, в синдромной экспрессии гена аутизма и функции в человеческих прародителях», сказал Антон.Для этого лаборатория Антона началась бы с моделей мыши.
Если они показывают, что Wnt, сигнализирующий в прародителях, включает гены аутизма, то лаборатория Антона могла обратиться к человеческим клеткам – предшественникам и вырастить их в «мини-мозги», чтобы учиться, если прародители действительно затронуты в больных аутизмом.Антон добавил, «Хотя прародитель дезертирует, не может рассматриваться в зрелых мозговых нейронах, с такими исследованиями, мы могли, по крайней мере, точно определить то, что изменилось и какие потребности быть исправленным у людей, которые заболевают аутизмом из-за тонких но решающих мозговых изменений до рождения».