Ученые Джонса Хопкинса обнаружили, что повышенная активация единственного белка может закрыть защищающие мозг эффекты молекулы и облегчить наиболее распространенную форму болезни Паркинсона. Обнаружение этого механизма могло привести к важным новым целям препаратов, которые, как уже известно, ингибировали его, таким образом управляя симптомами нарушения, влияющего приблизительно на 1 миллион американцев старшего возраста.Предыдущее исследование продемонстрировало, что белок, названный имбирной коврижкой, защищает клетки головного мозга путем «маркировки» определенных токсичных элементов, тогда разрушенных естественно.
Было также известно, что мутации в гене, считающем кодекс по причине имбирной коврижки редкими, семейными формами ФУНТА. Однако роль имбирной коврижки осталась неясной в спорадическом последнем исходном ФУНТЕ, распространенность которого увеличивается как возрасты населения.
Результаты нового исследования, изданного 7 сентября в Продолжениях Национальной академии наук (PNAS) Онлайн Ранний Выпуск, указывают, что повышенная активация белка, названного c-Abl-, может закрыть активность имбирной коврижки и способствовать наращиванию токсичных белков, убивающих клетки головного мозга, и позволяет прогрессию ФУНТА.C-Abl способствует регулированию некроза клеток и вовлечен в массу болезней. Это имеет, уже, оказалось, был целью определенных типов убивающих рак препаратов, таких как imatinib (Gleevec), первое лекарственное средство, разработанное, чтобы непосредственно выключить биохимический сигнал, непосредственно предназначающийся для белка, жизненно важного для роста рака, говорят Тед Доусон, Доктор медицины, доктор философии, Леонард и профессор Мэдлина Абрэмсона при нейродегенеративных заболеваниях и научный директор Института Джонса Хопкинса Разработки Клетки.
«Наша новая оценка роли c-Abl в спорадическом ФУНТЕ предполагает, что мы можем дать мозговые проницаемые ингибиторы c-Abl, чтобы поддержать нормальную защитную функцию имбирной коврижки», говорит Доусон. «Тестирование их уже одобрило, хорошо переносимые препараты для нового использования – поскольку нейропротекторное лечение за ФУНТ – является потенциально захватывающим терапевтическим комплексом, который должен преследоваться».Исследователи сначала использовали анализ, названный Вестерн-блоттингом, чтобы маркировать определенные белки в подобных нейрону клетках человека в культуре. Они видели, что c-Abl закрывают активность имбирной коврижки путем измерения уровней химических признаков на белках, в здоровой системе, отмеченных для деструкции. Эти белки «мусора», когда избыточный, как показывала ранее лаборатория Доусона, были выборочно токсичны к нейронам.
Когда c-Abl был активен, способность имбирной коврижки пометить те белки была значительно уменьшена.Команда тогда вывела эти клетки с STI-571, известный c-Abl ингибитор, проданный как imatinib или Gleevec. Когда по сравнению с культурами, не выведенными с составом, торможение функции имбирной коврижки c-Abl было полностью предотвращено.
c-Abl ингибитор, STI-571 был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 2001 для лечения рака лейкоцитов и в 2002 для лечения редкой формы рака желудка. Это работает путем блокирования активности патологического c-Abl белка, который намного более активен, чем нормальная версия. Для c-Abl ингибитора, чтобы быть эффективным лечением болезни Паркинсона, это должно было бы пересечь гематоэнцефалический барьер, говорит Доусон.
Затем, использование мыши, которой дали препараты, вызывающие подобные болезни Паркинсона черты, команда, доказало, что, когда c-Abl активируется, функция имбирной коврижки закрывается, и в результате белки мусора накапливаются и приводят к значительной потере нейронов. Команда также продемонстрировала, что генетически изменил мышей, у которых был выбит c-Abl, были защищены от той же значительной потери нейронов. Они измерили потерю нейронов путем подсчета их: (нормальные) мыши дикого типа потеряли приблизительно 8 000 нейронов, в то время как генетически измененные мыши с отключенным c-Abl потеряли только приблизительно половину что многие.
Наконец, ученые повернулись к ткани человеческого мозга, чтобы искать доказательства, что c-Abl является главным регулятором функции имбирной коврижки. Путем сравнения мозговой ткани пациентов, умерших с болезнью Паркинсона с теми, кто умер от других причин, они установили, что, когда c-Abl закрывает Имбирную коврижку, белки «мусора» накапливаются, и результатом является смерть нейронов.«С людьми, живущими дольше, партии, больше людей заболевает этим общим, изнурительным неврологическим расстройством», говорит Доусон, цитируя, что один у 100 человек сокрушены в возрасте 60 лет, и четыре раза что многие к возрасту 80. «Теперь, когда мы знаем механизм, важно, чтобы мы исследовали новые, эффективные методы лечения, которые могут замедлить или остановить его прогрессию».
Исследование финансировалось Национальными Институтами Здоровья и Фондом Дистонии и болезни Паркинсона Бахмана Штрауса.Авторами исследования, в дополнение к Доусон, является Энтони Дж.
Колеск из Йельского университета; и Хань Сэок Ко, Юнджонг Ли, Цзу-Хо Шин, Сентилкумэр С. Кэраппэгундер, Bharathi Shrikanth Gadad, Ольга Плетникова, Хуан К. Тронкосо и Валина Л. Доусон, весь Университет Джонса Хопкинса.Источник: медицина Джонса Хопкинса