Когда актер не может выступать в театре, его место на сцене может занять дублер – в идеале тот, у кого есть практика в этой роли. Исследование доктора. Лаборатория Бернарда Жасмина в Оттавском университете, опубликованная сегодня в Nature Communications, показывает, что то же самое можно сказать и о белках. Его результаты указывают путь к новым методам лечения мышечной дистрофии Дюшенна.
Дети, рожденные с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), имеют мутацию в гене Х-хромосомы, который обычно кодирует дистрофин, белок, обеспечивающий структурную целостность скелетных мышц. Потеря этого белка вызывает серьезные симптомы, в том числе снижение мышечной силы, начиная примерно с четырехлетнего возраста. Средняя продолжительность жизни ребенка с этим заболеванием в настоящее время составляет 26 лет.
Хотя лечения нет, многообещающая область исследований была разработана вокруг белка утрофина, который примерно на 80% идентичен дистрофину и даже занимает свое место на ранних этапах развития мышц. Утрофин продуцируется геном на хромосоме 6, и можно ожидать, что он не будет поврежден у пациента с МДД.
"Терапия на основе утрофина действительно применима ко всем пациентам с МДД, независимо от их мутации дистрофина" говорит доктор. Кристин Пеладо, ведущий научный сотрудник этого проекта. "И это не то, что мы видим в большинстве других терапевтических подходов."
В этом исследовании рассматривался конкретный "IRES-зависимый перевод" путь, который заставляет рибосомы клетки запускать производство атрофина. Команда протестировала 262 препарата, одобренных FDA, чтобы выяснить, какие из них могут наиболее эффективно активировать IRES-опосредованную трансляцию для повышения экспрессии атрофина в мышцах. Два препарата, которые в настоящее время представлены на рынке, являются наиболее сильными соперниками – блокатор бета-рецепторов Бетаксолол и препарат, снижающий уровень холестерина, Правастатин. При введении мышам с МДД каждый из этих препаратов способствовал увеличению мышечной силы, близкому к силе здоровых мышей.
Ряд преимуществ поддерживает нацеливание на утрофин в качестве терапии МДД по сравнению с более сложными подходами, включая замену гена дистрофина с использованием вирусных векторов. Перепрофилирование одобренных FDA препаратов также может ускорить процесс клинических испытаний. Ожидается, что требуемые дозы будут довольно низкими, что повысит вероятность низкой токсичности.
Более того, кажется, что утрофин участвует в собственных усилиях организма по борьбе с болезнью.
"Мышцы с МДД имеют тенденцию естественным образом повышать уровень атрофина, зная, что в нем нет дистрофина," говорит доктор. Бернар Жасмин, возглавляющий лабораторию, в которой проводились работы. "Очевидно, этого недостаточно, но в отсутствие этой эндогенной активации МДД было бы намного хуже."
Дальнейшая стимуляция этой естественной реакции через идентифицированный путь работает с телом для укрепления мышц без опасности неблагоприятного иммунного ответа на терапию. Это также демонстрирует перспективность использования IRES-опосредованной трансляции в терапевтических целях. Это служит доказательством принципа, подтверждающим идею о том, что этот метод может быть использован при других заболеваниях, таких как рак и нейродегенеративные заболевания.