Подавляющее большинство – примерно 80 процентов – нашей ДНК не кодирует белки, но транскрибируется в РНК. Эти молекулы РНК называются некодирующими и выполняют несколько задач в клетке. Наряду с хорошо изученной группой малых РНК существует также класс так называемых длинных некодирующих РНК, состоящих из более чем 200 нуклеотидов.
Длинные некодирующие РНК регулируют клеточные процессы, такие как клеточный цикл, рост и гибель клеток. Поэтому неудивительно, что многие из этих контролирующих молекул связаны с прогрессированием рака. Примером может служить некодирующая РНК MALAT1, которая считается маркером прогрессирования заболевания при различных формах рака легких: "Чем больше опухолевых клеток MALAT1 продуцирует, тем выше вероятность метастазирования и очень неблагоприятного течения болезни," говорит доктор. Свен Дидерикс, открывший молекулу в рамках своей докторской диссертации. В настоящее время Дидерихс возглавляет младшую исследовательскую группу в Немецком исследовательском центре рака (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) и Институте патологии Гейдельбергского университета.
В своем текущем проекте Дидерикс исследовал фактические механизмы, используемые MALAT1 для вмешательства в клеточные процессы и способствования метастазированию. Дидерикс и его команда недавно разработали метод избирательного подавления длинных некодирующих РНК в клетке. Для этого исследователи встраивают в ДНК сигнальные последовательности, которые вызывают расщепление транскриптов РНК сразу после их образования. Затем они анализируют полученные изменения в клеточной биологии.
Впервые Дидерикс и его команда смогли добиться почти полного подавления MALAT1 в культурах клеток рака легких. В модифицированных клетках они обнаружили, что MALAT1 регулирует множество генов, участвующих в метастазировании. В результате опухолевые клетки с дефицитом MALAT1 имеют нарушенную подвижность и менее способны проникать в окружающие ткани. При имплантации мышам они образовывали значительно меньше опухолевых узлов в легких животных, чем раковые клетки с интактным MALAT1.
Ободренные этим результатом, исследователи изучали, возможно ли также блокировать MALAT1 и, таким образом, предотвратить метастазирование в интактном организме. В сотрудничестве с ISIS Pharmaceuticals, Inc., Ученые из Гейдельберга разработали короткие цепи нуклеиновых кислот (антисмысловые олигонуклеотиды), которые захватываются клетками и специфически блокируют молекулы РНК.
У мышей, которым инъецировали клетки рака легких человека, MALAT1-специфические антисмысловые цепи успешно подавляли образование метастазов. В легких животных было обнаружено меньше опухолевых узлов и опухолей меньшего размера, чем у контрольных животных, которым не вводили это вещество.
"Спустя десять лет после того, как мы обнаружили MALAT1 в качестве прогностического маркера рака легких, теперь мы понимаем, как эта некодирующая РНК влияет на метастазирование. Более того, эта РНК оказалась потенциальной мишенью для инновационного лечения антисмысловыми РНК." Дидерихс и его команда продолжат исследование этого многообещающего подхода, чтобы в конечном итоге предотвратить распространение рака легких.