Ключевое соединение пополняет запасы костного мозга быстродействующими стволовыми клетками, которые могут быстрее возобновлять производство клеток крови, согласно исследованию, опубликованному сегодня в журнале Blood. Хотя исследование проводилось на мышах, авторы исследования говорят, что оно может увеличить выживаемость среди пациентов с опасной для жизни нехваткой клеток крови.
Благодаря стволовым клеткам люди развиваются из одной клетки в сложное существо, насчитывающее до 400 типов клеток. По мере развития плода последующие поколения стволовых клеток специализируются (дифференцируются), и каждый цикл становится все более специфичным, пока они не станут функциональными клетками конечной стадии организма. Некоторые ткани человека, в том числе костный мозг, сохраняют пул стволовых клеток в резерве до зрелого возраста, готовые к дифференцировке на заменяемые части, когда это потребуется. Например, в костном мозге находится кроветворная система, которая превращает стволовые клетки в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.
У пациентов с лейкемией раковые клетки проникли в костный мозг, и врачи должны убить с помощью радиации и химиотерапии все клетки в костном мозге в надежде спасти жизнь пациента. В других случаях инфекции повредили костный мозг или генетические нарушения крови привели к слишком малому количеству или аномальным клеткам. Повреждения костного мозга часто устраняются с помощью трансплантации стволовых клеток от здоровых доноров, которые восстанавливают способность костного мозга поставлять клетки крови. Хотя трансплантаты помогли десяткам тысяч человек, они оставляют пациентов в группе риска серьезных инфекций (слишком мало лейкоцитов), анемии (слишком мало эритроцитов) и внутреннего кровотечения (слишком мало тромбоцитов) примерно на шесть недель по мере восстановления костного мозга.
В текущем исследовании исследователи обнаружили, что ключевое соединение, простагландин E2 (PGE2), может резко увеличить количество быстродействующих стволовых клеток, наиболее полезных для быстрого восстановления кроветворной способности костного мозга.
"Наши результаты показывают, что PGE2 быстрее восстанавливает производство клеток крови и продолжает это делать в течение точного периода, от шести до восьми недель, когда пациенты подвергаются наибольшему риску," сказала Лаура М. Кальви, М.D., доцент кафедры эндокринной системы и метаболизма в Медицинском центре Университета Рочестера. "В настоящее время лечение стволовыми клетками, используемое для восстановления функции костного мозга, часто не позволяет производить достаточное количество стволовых клеток или нарушает баланс между стволовыми клетками и зрелыми клетками крови. Лечение PGE2 может представлять собой точный способ ускорить восстановление после травмы костного мозга," сказал Кальви, автор-корреспондент исследования.
Кость глубокая
Чтобы поддерживать пулы потенциальных замещающих клеток на протяжении всей взрослой жизни, но при этом иметь возможность быстро реагировать на нехватку клеток крови, гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) были разделены на три подтипа.
К ним относятся долгосрочные HSC, которые самообновляются на всю жизнь, краткосрочные HSC, которые самообновляются в течение четырех-восьми недель, и мульти-мощные предшественники, которые (MPP) самообновляются менее чем за две недели. Предыдущие исследования показали, что долгоживущие HSC, хотя и обеспечивают стабильный жизненный запас клеток крови, не дифференцируются достаточно быстро в зрелые клетки крови, чтобы быть полезными сразу после разрушения костного мозга. Краткосрочные – HSC и MPP, если их достаточно.
Функции организма, в том числе поведение стволовых клеток, регулируются гормонами. Паращитовидная железа, например, выделяет паратироидный гормон (ПТГ), который, как известно, увеличивает количество и действие клеток, соседствующих с HSC: остеобластами, строящими кости. В статье, опубликованной шесть лет назад в журнале Nature (2003; 425: 841-5), Кальви и его коллеги установили, что ПТГ сигнализирует о большем поступлении гемопоэтических стволовых клеток вместе с остеобластами. Основываясь на предположении, что ПТГ каким-то образом регулирует HSC через остеобласты, команда смогла генетически сконструировать мышей, у которых почти в четыре раза больше шансов выжить после трансплантации костного мозга, чем у контрольных мышей, с их костным мозгом, плотно заполненным клетками крови.
С тех пор другие исследования показали, что ПТГ стимулирует остеобласты к выработке простагландина E2 (PGE2), и текущая группа исследователей сосредоточила внимание на влиянии лечения PGE2 на количество ключевого типа гемопоэтических стволовых клеток по сравнению с мышами, получавшими контрольную терапию. Было обнаружено, что PGE2 преимущественно увеличивает популяции быстродействующих короткоживущих стволовых клеток (ST-HSC и MPP) у мышей, но не долгоживущих HSC. Поскольку количество типов клеток увеличилось, они быстро увеличивают приток клеток крови, но не воспроизводятся очень долго, исследователи не были удивлены, увидев, что эффект PGE2 у живых животных исчез через 16 недель после трансплантации стволовых клеток. Это исследование представляет собой первый раз, когда было показано, что один фактор расширяет конкретную подгруппу HSC.
Дальнейшие эксперименты показали, что мыши, которым вводили PGE2 в их HSC-клетки, видели "начальство" восстановление снабжения лейкоцитов по сравнению с контрольными мышами. Через три недели после трансплантации у мышей, получавших PGE2, наблюдалось примерно на 30% большее восстановление запаса лейкоцитов в костном мозге по сравнению с контрольными мышами, как было определено с помощью проточной цитометрии, которая флуоресцентно маркирует, а затем подсчитывает типы клеток. Исследования, уже проводимые в лаборатории Кальви, направлены на выяснение молекулярных механизмов, ответственных за регуляцию ST-HSC с помощью PGE2, а также на то, могут ли существующие лекарства, которые, как известно, стимулировать сигнал PGE2, повлиять на восстановление трансплантата крови.
Regis J. О’Киф, М.D., Ph.D., заведующий отделением ортопедии и реабилитации медицинского центра, и Крейг Джордан, Ph.D., профессор биомедицинской генетики в больнице Джеймса П. Онкологический центр Уилмота, сотрудничал с Кальви в работе. Ключевыми участниками проекта были Бенджамин Фриш, Ребекка Портер, Бенджамин Джильотти, Адам Олм-Шипман и Джонатан Вебер. Работа была поддержана Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек, Программой стипендий Уилмота по исследованию рака и благотворительным фондом Pew Charitable Trusts.
"Эта работа, также важная для пациентов с лейкемией, придает новое значение открытию того факта, что ПТГ стимулирует выработку PGE2, активизируя действие ЦОГ 2, фермента, на который нацелены широко используемые противовоспалительные обезболивающие, такие как Целебрекс," Кальви сказал. "Могут ли обезболивающие, применяемые пациентами, выздоравливающими после трансплантации стволовых клеток, препятствовать их способности возобновить производство клеток крови? Помимо лейкемии, новая теория утверждает, что раковые стволовые клетки похожи на нормальные стволовые клетки и объясняют, как рак может распространяться через одну клетку. Если это правда, то остеобласты, ПТГ и ПГЕ могут регулировать рост рака, как и количество HSC, и ими можно манипулировать, чтобы остановить распространение клеток рака груди и простаты на кости."
Источник: Медицинский центр Университета Рочестера (новости: в Интернете)