Команда исследователей из Медицинского колледжа Вейл Корнелл обнаружила, что амилоидные пептиды вредны для кровеносных сосудов, снабжающих мозг кровью при болезни Альцгеймера, что ускоряет снижение когнитивных функций за счет ограничения богатой кислородом крови и питательных веществ. В своих исследованиях на животных исследователи раскрывают, как амилоид-β накапливается в кровеносных сосудах и как можно в конечном итоге предотвратить такое накопление и повреждение.
Их исследование, опубликованное в феврале. 4 онлайн-издание Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), впервые определило роль, которую рецептор врожденного иммунитета CD36 играет в повреждении церебральных кровеносных сосудов и способствовании накоплению отложений амилоида в этих сосудах, состоянию, известному как церебральная амилоидная ангиопатия (CAA).
Важно отметить, что исследование предоставляет рациональные основы для нацеливания на CD36, чтобы замедлить или обратить вспять некоторые когнитивные дефициты при болезни Альцгеймера, предотвращая CAA.
"Наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что амилоид, помимо повреждения нейронов, также угрожает церебральному кровоснабжению и увеличивает восприимчивость мозга к повреждениям из-за кислородного голодания," говорит старший исследователь исследования, доктор. Костантино Ядекола, профессор неврологии Энн Пэрриш Титцелл в Медицинском колледже Вейл Корнелл и директор Института исследований мозга и разума Медицинского колледжа Вейля Корнелла и Нью-Йоркско-пресвитерианской больницы. "Если мы сможем остановить накопление амилоида в этих кровеносных сосудах, мы сможем значительно улучшить когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера. Кроме того, мы могли бы повысить эффективность амилоидной иммунотерапии, которая проходит клинические испытания, но сдерживается накоплением амилоида в церебральных кровеносных сосудах."
Растущее количество научных данных показывает, что изменения в структуре и функции церебральных кровеносных сосудов способствуют дисфункции мозга, лежащей в основе болезни Альцгеймера, но до сих пор никто по-настоящему не понимал, как это происходит.
В исследовании группа исследователей, в которую также входят исследователи из клиники Мэйо во Флориде, Исследовательского института Маклафлина в Монтане и Университета Рокфеллера, использовала мышей, которые были генетически модифицированы для образования амилоида в их мозгу и кровеносных сосудах, но у которых Рецептор CD36 был устранен. Они продемонстрировали, что мыши, лишенные CD36, имеют меньшее накопление амилоида в церебральных артериях (CAA), даже если у них есть массивное накопление амилоида в их мозговой ткани (амилоидные бляшки).
"Примечательно, что мыши с отсутствием CD36, у которых снижается только CAA, показывают значительно лучшие результаты в когнитивных тестах, чем мыши с интактным CD36," говорит первый автор исследования, доктор. Лайбайк Парк, доцент кафедры нейробиологии в Институте исследований мозга и разума.
"По сути, снижение амилоидной нагрузки в церебральных кровеносных сосудах или САА позволило сохранить когнитивные функции, несмотря на накопление амилоидных бляшек в ткани мозга," говорит доктор. Иадекола, которая также является неврологом в Нью-Йоркской пресвитерианской больнице / Медицинском центре Вейл Корнелл. "Эти результаты показывают, что удаление амилоида из церебральных кровеносных сосудов может принести огромную пользу пациентам с болезнью Альцгеймера. Эти выводы основаны на исследованиях на мышах, а мыши, конечно, не люди, но у нас есть очень интересное новое направление, которое следует исследовать в наших поисках методов лечения болезни Альцгеймера."
Реакция молекулы-мусорщика повреждает кровеносные сосуды
Уже известно, что CAA является основной причиной дисфункции мозга и кровотечения из слабых, поврежденных мозговых артерий у некоторых пожилых пациентов, но никто не установил, как это происходит. Также неясно, сколько пожилых людей страдают от ВГА, потому что невозможно поставить четкий диагноз состояния, если не будут выполнены сложные исследования изображений головного мозга. Но считается, что это состояние широко распространено и что CAA, либо в связи с болезнью Альцгеймера, либо независимо от нее, является основной причиной снижения когнитивных функций у пожилых людей.
Человеческий мозг обычно вырабатывает амилоидный пептид как часть функции нейронов, но эти пептиды обычно выводятся из мозга в значительной степени через кровеносные сосуды. Однако у большинства пациентов с болезнью Альцгеймера способность мозга выводить амилоид-β нарушена, и, следовательно, один тип амилоида-β (Aβ42) накапливается в амилоидных бляшках, а другой тип (Aβ40) накапливается в мозговых артериях, что приводит к CAA.
Исследовательская группа обнаружила, что CD36, белок, расположенный на поверхности иммунных клеток и в кровеносных сосудах, играет ключевую роль в накоплении Aβ40 в кровеносных сосудах. Белок является частью врожденной иммунной системы; его функция – действовать как датчик для обнаружения молекул, которые представляют опасность для хозяина. Некоторые из этих молекул происходят от инвазивных организмов, таких как инфекционные агенты, но некоторые вырабатываются организмом, например, амилоидные пептиды, которые в избыточных количествах могут стать токсичными.
"CD36 – это белок-мусорщик, который связывает опасные молекулы и активирует множество клеточных реакций, предназначенных для избавления от угрозы," Доктор. Иадекола говорит. "Такие реакции включают усиление воспаления и выработку свободных радикалов, направленных на нейтрализацию преступников. Однако в случае амилоида-β воспаление и свободные радикалы повреждают кровеносные сосуды головного мозга и препятствуют эффективному удалению пептида через эти сосуды. Это, в свою очередь, создает порочный круг, который способствует накоплению в сосудах пептида амилоида-β и способствует развитию CAA."
Доктор. Иадекола и его коллеги говорят, что, возможно, удастся разработать новые лекарства, которые связываются с CD36 на точном участке структуры белка, к которому прикрепляется амилоид-β, тем самым блокируя пагубные эффекты активации рецептора. "Теперь мы знаем, как это происходит, и теперь у нас есть новая цель," он говорит.