Митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназа (ДГОДГ) играет важную и ранее неизвестную роль в блокировании формы гибели клеток, называемой ферроптозом, согласно новому исследованию, опубликованному сегодня в Nature исследователями из онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета. Доклинические данные показывают, что нацеливание на ДГОДГ может восстановить гибель клеток, вызванную ферроптозом, что указывает на новые терапевтические стратегии, которые можно использовать для индукции ферроптоза и подавления роста опухоли.
"Понимая ферроптоз и то, как клетки защищаются от него, мы можем разработать терапевтические стратегии, чтобы блокировать эти защитные механизмы и запускать гибель клеток," сказал старший автор Бойи Ган, доктор философии.D., доцент кафедры экспериментальной радиационной онкологии. "Мы обнаружили, что ДГОДГ играет ключевую роль в защите от ферроптоза, и показали, что мы можем использовать эту уязвимость с помощью клинически протестированных методов лечения."
Ферроптоз – это недавно идентифицированная форма контролируемой гибели клеток, вызванная токсическим накоплением перекиси липидов в клетке. Поскольку перекиси липидов образуются в результате нормальной метаболической активности, у клеток также есть механизмы защиты от ферроптоза. Глутатионпероксидаза 4 (GPX4) является одним из ключевых защитных механизмов, выявленных на сегодняшний день.
В этом исследовании исследователи использовали ингибиторы GPX4, чтобы заблокировать его активность и выявить новые защитные механизмы. Метаболические анализы указали на ДГОДГ, митохондриальный фермент, который обычно участвует в пути биосинтеза пиримидина.
В клетках с низкой экспрессией GPX4 потеря активности DHODH привела к накоплению перекиси липидов в митохондриях и активации ферроптоза. Напротив, клетки с высокой экспрессией GPX4 были способны продолжать блокировать активность ферроптоза в отсутствие DHODH. Полученные данные свидетельствуют о том, что DHODH и GPX4 работают как избыточные защитные механизмы в митохондриях, предотвращая ферроптоз.
Исследователи дополнительно прояснили роль ДГОДГ в регуляции ферроптоза, а затем исследовали терапевтический потенциал воздействия этого фермента на раковые клетки. Используя обширные доклинические модели, они оценили ингибитор ДГОДГ бреквинар, который был протестирован в нескольких клинических испытаниях по другим показаниям.
При раке с низким содержанием GPX4 бреквинар эффективно индуцировал ферроптоз и подавлял рост опухоли, но эффекты не наблюдались при раке с высоким уровнем GPX4. Однако комбинация бреквинара и сульфасалазина, одобренного FDA индуктора ферроптоза, привела к синергетическому эффекту для преодоления высокой экспрессии GPX4 и блокирования роста опухоли.
"Мы смогли использовать наше понимание нового механизма защиты от ферроптоза в новой терапевтической стратегии, которая представляется многообещающей в доклинических исследованиях," Ган сказал. "Поскольку ферроптоз проявляется при всех типах рака, мы полагаем, что это может иметь широкие последствия, особенно при раке с низкой экспрессией GPX4."