Исследователи сообщат на 24-м симпозиуме EORTC-NCI-AACR по молекулярным мишеням и терапии рака в Дублине, Ирландия, недавно разработанное антитело, нацеленное на сигнальный путь, который часто активен в солидных опухолях. , сегодня (среда).
У пациента с запущенной злокачественной меланомой наблюдались признаки уменьшения опухоли, и он получал лечение более 30 недель без каких-либо серьезных побочных эффектов. Другие пациенты с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), мезотелиомой, раком почек и раком желчевыводящих путей также прошли расширенное лечение со стабильным заболеванием.
Соединение представляет собой моноклональное антитело, известное как RG7212. Он нацелен на растворимый белок в крови, называемый TWEAK (фактор некроза опухоли (TNF) -подобный слабый индуктор апоптоза). TWEAK связывается с рецептором Fn14 (индуцируемый фактором роста фибробластов 14) на клеточной мембране, и это сигнал для каскада последующих событий, включая активацию множества путей, способствующих развитию рака. Одна из целей этого исследования фазы I состояла в том, чтобы определить, может ли блокирование передачи сигналов TWEAK-Fn14 с помощью RG7212 снизить активацию этих путей.
Д-р Ульрик Лассен (доктор медицинских наук), руководитель отделения онкологии I фазы в Rigshospitalet, Копенгаген, Дания, расскажет участникам симпозиума: "TWEAK и Fn14 представляют собой пару клеточных сигнальных молекул, которые являются частью большого семейства факторов некроза опухоли, которые играют ряд ролей в развитии рака. Рецептор Fn14 чрезмерно экспрессируется во множестве прогрессирующих солидных опухолей, а передача сигналов через TWEAK-Fn14 усиливает множественные процессы, связанные со злокачественными новообразованиями.
"Доклинические данные показали, что моноклональное антитело RG7212 успешно нацеливается и блокирует действие TWEAK и что оно наиболее эффективно работает в опухолевых клетках, где наблюдается повышенная экспрессия Fn14. Таким образом, мы ожидали, что использование RG7212 для блокирования передачи сигналов TWEAK у пациентов, опухоли которых экспрессируют Fn14, может предотвратить рост и пролиферацию раковых клеток."
Fn14 сверхэкспрессируется по крайней мере в 30% нескольких солидных опухолей, включая рак поджелудочной железы, рак груди, немелкоклеточный рак легкого и злокачественную меланому.
С июля 2011 г. д-р Лассен и его коллеги набрали 38 пациентов с трудно поддающимися лечению солидными опухолями для исследования фазы I. У всех пациентов были опухоли, экспрессирующие рецептор Fn14. Они получали внутривенную дозу препарата либо один раз в неделю, либо один раз в три недели в диапазоне доз от 200 до 3600 мг.
Доктор Лассен сказал: "Некоторые пациенты продолжают получать исследуемое лечение, и уже наблюдаются обнадеживающие признаки клинической пользы. Пациент с сильно пролеченной метастатической меланомой без мутации в гене BRAF показал доказательства регрессии опухоли при сканировании с помощью компьютерной томографии (КТ) и продолжает исследование после более чем 30 недель лечения. У четырех других пациентов были частичные метаболические реакции, подтвержденные позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ).
"У нескольких пациентов наблюдалось длительное стабильное заболевание. В целом, 11 из 38 пациентов (29%) получили более 12 недель исследуемого лечения, при этом некоторые из них получали терапию RG7212 в течение 18 или более недель, включая пациентов с рефрактерным НМРЛ, меланомой, мезотелиомой, раком груди, почечно-клеточной карциномой и рак желчных путей.
"Мы обнаружили, что RG7212 имеет отличный профиль безопасности в широком диапазоне доз для каждого режима. Мы не наблюдали токсичности, ограничивающей дозу, и ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных эффектов, связанных с лечением. Данные фазы I показывают, что RG7212 вполне безопасен для многоциклового введения пациентам с запущенным раком. Результаты анализов крови и образцов опухолей позволяют предположить, что введение препарата возможно в течение длительного периода времени.
"Имеются обнадеживающие фармакодинамические данные (влияние препарата на опухоль и образцы крови), включая стойкое ингибирование TWEAK, ингибирование сигнальных путей, контролируемых Fn14, и ингибирование пролиферации опухолевых клеток."
Исследователи из четырех ведущих онкологических исследовательских центров в Дании, Нидерландах и Канаде набирают пациентов для участия в исследовании, особенно пациентов с метастатической меланомой на поздней стадии, экспрессирующей Fn14. "Эти результаты обнадеживают и поддерживают дополнительные исследования RG7212 в сочетании с другими методами лечения," сказал доктор Лассен.
Профессор Стефан Слейфер, научный председатель симпозиума EORTC-NCI-AACR из Медицинского центра Университета Эразмус (Нидерланды), прокомментировал: "Fn14 – новая мишень для лечения рака. Принимая во внимание эти данные, этот препарат, безусловно, заслуживает дальнейших исследований в опухолях, экспрессирующих Fn14."