Группа исследователей из Института Уайтхеда, Массачусетского технологического института, Университета Колорадо и Массачусетского университета обнаружила, что каждый тип клеток в нашем организме имеет уникальную структуру генома, что связано с недавно обнаруженным механизмом, который контролирует наши гены. Белковые комплексы, которые генерируют эту структуру генома, играют ключевую роль в регуляции транскрипции генов и состояния клеток и участвуют во множественных заболеваниях развития.
"Я думаю, что у нас есть принципиально новое понимание основных причин нескольких неврологических заболеваний и заболеваний, связанных с развитием, включая синдром Опица-Каведжиа, синдром Лухана и синдром Корнелии де Ланге," говорит член Института Уайтхеда Ричард Янг. "И это связано с удивительным новым пониманием контроля генов."
Согласно статье лаборатории Янга, опубликованной в Интернете на этой неделе в журнале Nature, петля ДНК, образованная в начале генов, специфичных для определенного типа клеток, позволяет активировать эти гены. Каждый тип клеток, например клетки кожи, нервные клетки или эмбриональные стволовые клетки, имеет свою собственную программу экспрессии генов для поддержания своего клеточного состояния. Для активации генов регуляторные факторы и механизмы экспрессии генов, связанные с двумя разными частями ДНК, называемыми промотором и энхансером, должны вступить в контакт. Этот контакт, который облегчается и поддерживается белковыми комплексами, называемыми медиатором и когезином, образует набор петель ДНК, специфичных для каждого типа клеток.
"Это такой сюрприз," говорит Янг, чья лаборатория расшифровывает общую клеточную схему, необходимую для регулирования экспрессии генов и состояния клеток. "Мы думали, что петля ДНК, вероятно, образовалась в начале некоторых генов – это старая модель – но мы не ожидали, что петли образуются этими комплексами в активных генах, специфичных для определенного типа клеток."
Проблемы с этой структурой петли ДНК могут препятствовать активации генов, специфичных для определенного типа клеток, что может привести к потере клеткой своего нормального состояния. Действительно, мутации в Mediator и Cohesin, белковых комплексах, которые способствуют образованию петель ДНК в генах, специфичных для определенного типа клеток, могут вызывать различные синдромы развития и заболевания.
Обнаружение этой структуры петли ДНК в геноме не было первоначальной целью Майкла Кейджи, Джейми Ньюмана и Стива Билодо, исследователей-исследователей из лаборатории Янга и соавторов статьи в Nature. При поиске генов, необходимых эмбриональным стволовым клеткам для поддержания своего клеточного состояния, трио обнаружило, что медиатор и когезин уникально расположены в активных генах, специфичных для определенного типа клеток. Уже было известно, что медиатор играет некоторую роль в активации генов, а когезин удерживает вместе хромосомы. "Мы понятия не имели," говорит Ньюман, "Медиатор и когезин образуют новый комплекс, который генерирует стабильные петли ДНК в генах, специфичных для активного клеточного типа."
Когда исследователи отключили медиатор или когезин в эмбриональных стволовых клетках, клетки потеряли свое определенное состояние эмбриональных стволовых клеток и начали превращаться в другие типы клеток.
"Это дает нам важное новое понимание того, как клетки могут поддерживать состояние клеток," говорит Кагей. "Мы считаем, что медиатор и когезин действуют в разных генах в разных типах клеток, чтобы установить эту структуру ДНК, специфичную для данного типа клеток, и поддерживать состояние клетки. Без этой структуры клетки не могут поддерживать свое нормальное состояние."
Билодо соглашается.
"Если вы потеряете функцию медиатора или когезина в эмбриональных стволовых клетках, вы не сможете поддерживать надлежащее состояние клеток, и произойдет несоответствующая дифференцировка" говорит Билодо. "Мы думаем, что это основная проблема пациентов с мутациями медиатора или когезина – у вас широкий спектр дефектов развития."
Пациенты Корнелии де Ланге, многие из которых имеют дефекты аппарата Cohesin, имеют широкие дефекты развития, включая тяжелую умственную отсталость, аномалии скелета, маленький рост и желудочно-кишечную дисфункцию. Пациенты с мутациями в аппарате Медиатора имеют различные неврологические нарушения.
"Мы надеемся, что это новое понимание контроля регуляции генов, специфичных для клеточного типа, будет способствовать разработке новых терапевтических средств для пациентов с мутациями медиатора и когезина," говорит Билодо.