Моноклональные антитела ланаделумаб были одобрены в Европе с 2015 года в качестве долгосрочной профилактики приступов наследственного ангионевротического отека. Поскольку это редкое заболевание, Федеральный объединенный комитет (G-BA) изначально должен был принять дополнительные преимущества по закону – без сравнения с альтернативным лечением. Теперь лекарство превысило годовой порог оборота в 50 миллионов евро, выше которого производитель лекарств должен доказать дополнительную выгоду по сравнению с соответствующей терапией сравнения в рамках обычной процедуры.
Таким образом, Немецкий институт качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG) исследовал от имени G-BA, дает ли лечение ланаделумабом для рутинной профилактики повторных приступов наследственного ангионевротического отека дополнительную пользу по сравнению с рутинной профилактикой с помощью ингибитора C1-эстеразы. пациентам от 12 лет и старше. Вывод: из-за отсутствия подходящих данных исследования дополнительное преимущество ланаделумаба по сравнению с соответствующей терапией сравнения не доказано.
Редкое наследственное заболевание
Наследственный ангионевротический отек – редкое наследственное заболевание, которое может быть вызвано множеством мутаций и симптомы которого обычно проявляются в детстве или подростковом возрасте: оно характеризуется повторяющимся отеком кожи или слизистых оболочек из-за того, что вырабатывается слишком мало или вообще не вырабатывается функциональный ингибитор C1-эстеразы. из-за генетического дефекта. У здоровых людей этот ингибитор предотвращает чрезмерное образование пептида брадикинина, который увеличивает проницаемость кровеносных сосудов. В результате этой повышенной проницаемости слишком много жидкости просачивается из кровеносных сосудов в ткани, что приводит к ангионевротическому отеку. Этот отек может быть опасным для жизни, особенно в дыхательных путях. Ангионевротический отек слизистой оболочки пищеварительного тракта сопровождается сильной болью и несварением желудка.
В дополнение к острой терапии, используемой для прекращения продолжающихся приступов как можно быстрее, для пациентов с частыми приступами возможна долгосрочная профилактика. Раньше в кровоток вводили концентраты недостающего ингибитора; с 2020 года также появился концентрат ингибитора для подкожного введения. Моноклональные антитела ланаделумаб также вводятся подкожно. Он ингибирует фермент калликреин, который, в свою очередь, участвует в производстве брадикинина, и, таким образом, предотвращает его избыточное производство.
Непоправимые структурные отличия
Хотя моноклональные антитела и ингибитор эстеразы С1, которые использовались для долгосрочной профилактики в течение многих лет, принадлежат одному производителю, нет исследования, которое бы напрямую сравнивало эти два препарата. Плацебо-контролируемое исследование, в котором у участников группы ланаделумаба было меньше приступов, чем в группе плацебо, было достаточно для утверждения ланаделумаба. Однако при ранней оценке пользы должна быть доказана большая польза или меньший вред по сравнению с соответствующей терапией сравнения, которая определяется G-BA. Поэтому в своем досье производитель попытался провести ретроспективное сравнение индивидуальных данных пациентов из трех исследований ланаделумаба и ингибитора эстеразы С1.
Акроним этого ретроспективного сравнения PATCH намекает на то, что пытался сделать производитель: "исправление" или "ремонт" того факта, что при нерандомизированных сравнениях нельзя быть уверенным в том, что все соответствующие факторы, влияющие на результат вмешательства, случайным образом распределены между группами. Потому что только тогда справедливо сравнение. Для этого необходимо сначала определить все важные факторы, влияющие на факторы, такие как состояние здоровья участников исследования, тяжесть их заболевания или тип их предварительного лечения. Если оба метода лечения имеют одинаковую вероятность того, что они подходят для обеих групп (достаточное совпадение), производится корректировка с учетом этих соответствующих факторов, влияющих на ситуацию.
Только если совпадение достигнет заранее определенной степени, можно будет сравнивать данные из разных исследований в отношении релевантных для пациента результатов, таких как количество атак, и, таким образом, например, можно определить дополнительную выгоду. Однако исследование PATCH не подходит для этого, потому что анализ совпадения показывает, что сравниваемые методы лечения не имели одинаковой вероятности быть вариантом для групп. Таким образом, структурные различия между группами были слишком серьезными для корректировки. Кроме того, остается неясным, идентифицировал ли производитель все соответствующие факторы, влияющие на ситуацию. И даже для искажающих факторов, определенных производителем, его наборы данных не содержат информации, необходимой для корректировки.
Яблоки и апельсины
Производитель также осознал это – и поэтому впоследствии прибег к другому методу: корректировке с помощью регрессионного анализа. Однако этот метод не решил основную проблему массового структурного неравенства.
"Сам производитель на первом этапе осознал, что явно сравнивает яблоки и апельсины. Но вместо того, чтобы сделать из этого необходимый вывод и признать непригодность своих данных, он переключился на метод, который, по-видимому, превращает яблоки и апельсины просто в фрукты," говорит Томас Кайзер, руководитель отдела оценки наркотиков IQWiG. "Этот пример еще раз показывает, что фиктивная дополнительная выгода, первоначально установленная для орфанных препаратов, часто оказывается несостоятельной при более внимательном рассмотрении. Таким образом, в будущем имеет смысл провести полную оценку таких лекарств с самого начала."