Исследователи из Калифорнийского университета, Медицинской школы Сан-Диего и Онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Диего Мурс определили новый подход к открытию лекарств, позволяющий уничтожать наиболее пролиферативные опухоли. Открытие, опубликованное в ноябре. В 13 онлайн-выпуске журнала Nature Medicine указывается на эффективный альтернативный метод уничтожения быстрорастущих раковых клеток, не вызывающий некоторых негативных эффектов существующих методов лечения.
Ученые во главе с Дэвидом А. Череш, доктор философии, профессор патологии и заместитель директора по трансляционным исследованиям в Онкологическом центре Мура, использовал инновационный химический и биологический подход для разработки нового класса лекарств, которые останавливают деление практически во всех опухолевых клетках, связываясь с ними и изменяя их структуру. фермент под названием RAF.
RAF изучается давно, но его роль в делении клеток ?? критически важны для пролиферации клеток и роста опухолей ?? был сюрпризом. "Создав новый класс лекарств, изменяющих форму RAF, мы смогли выявить эту ранее неизвестную роль RAF в широком спектре высокопролиферативных опухолей," Череш сказал.
Современные противораковые препараты, нацеленные на такие ферменты, как RAF, обычно предназначены для взаимодействия с активным центром фермента. К сожалению, эти препараты часто не обладают специфичностью, сказал Череш. "Они поражают множество различных целей, что означает, что они могут вызывать нежелательные побочные эффекты и вызывать ограничивающую дозу токсичность." Еще большее беспокойство вызывает то, что опухолевые клетки часто развивают устойчивость к этому классу лекарств, что делает их неактивными против рака.
Череш и его коллеги занимались разработкой нового класса ингибиторов RAF, которые не связываются с активным сайтом фермента и, таким образом, избегают ограничений существующих лекарств. Вместо этого этот новый класс, называемый аллостерическими ингибиторами, изменяет форму целевого фермента и тем самым делает его неактивным. Специфическое испытанное лекарство, известное как KG5, выделяет RAF в пролиферирующих клетках, но игнорирует нормальные или покоящиеся клетки. В пораженных опухолевых клетках RAF не может связываться с митотическим аппаратом, чтобы направлять деление клеток, что приводит к остановке клеточного цикла, что приводит к апоптозу или запрограммированной гибели клеток. KG5 аналогичным образом эффективно препятствует разрастанию кровеносных сосудов, этот процесс называется ангиогенезом.
"Это необычное открытие, бросающее вызов современным догмам," сказал Череш. "До того, как был разработан этот препарат, мы понятия не имели, что RAF может способствовать прогрессированию клеточного цикла опухоли. Это может быть лишь одним из примеров того, как, разрабатывая лекарства, избегающие активного центра фермента, мы можем выявить новые и неожиданные способы остановить рост опухолей. По сути, мы атакуем важный фермент совершенно по-новому и, таким образом, открываем новые вещи, для которых этот фермент был предназначен."
KG5 дал аналогичные результаты в тестах на линиях раковых клеток, на моделях животных и в биопсиях тканей у больных раком человека. С тех пор исследовательская группа разработала варианты KG5, которые в 100 раз мощнее оригинального препарата. Они надеются, что одно из этих более мощных соединений скоро войдет в клинические испытания в онкологическом центре Мура.
Новые соединения, нацеленные на RAF, разрабатываются новой компанией Amitech Theotherapy Solutions, Inc в Сан-Диего.