Исследование, проведенное под руководством содиректора Людвига Чикаго Ральфа Вайксельбаума и Ян-Синь Фу из Юго-западного медицинского центра Техасского университета, показало, как бактерии в кишечнике могут снизить эффективность лучевой терапии, которую получают около половины всех онкологических больных. Их выводы опубликованы в текущем выпуске журнала экспериментальной медицины.
"Наше исследование идентифицирует два семейства кишечных бактерий, которые мешают лучевой терапии у мышей, и описывает механизм, с помощью которого производимый ими метаболит – короткоцепочечная жирная кислота, называемая бутиратом, – подрывает терапию," сказал Вейхзельбаум.
В организме человека, особенно в кишечнике, обитает множество комменсальных бактерий, где они участвуют в важных физиологических процессах, от пищеварения до регуляции иммунной системы. Многие исследования показали, что кишечные микробы также оказывают сильное влияние на методы лечения рака, в первую очередь на иммунотерапию.
Поскольку известно, что ионизирующее излучение активирует противоопухолевый иммунный ответ, Кайтинг Ян, научный сотрудник лаборатории Вайксельбаума, изучил, как антибиотики влияют на результаты лучевой терапии опухолей.
Эти исследования показали, что ванкомицин, антибиотик против грамположительных бактерий, одного из двух широких классов бактерий, усиливает реакцию на облучение опухоли у мышей. Гентамицин, нацеленный на грамотрицательные бактерии, не имел такого эффекта. Оказалось, что уничтожение ванкомицином двух семейств грамположительных кишечных бактерий – Lachnospiraceae и Ruminococcaceae – наиболее тесно связано с улучшенным ответом. Дальнейший анализ показал, что снижение уровня бутирата, метаболита, продуцируемого этими бактериями, сопровождалось эффектом.
Когда Lachnospiraceae вводили мышам, полностью лишенным бактерий, влияние радиации на их опухоли заметно уменьшалось, а ослабленный ответ соответствовал системному увеличению уровней бутирата. Введение бутирата непосредственно в опухоли оказало аналогичное смягчающее действие на лучевую терапию.
Поскольку бутират не защищал опухоли напрямую от радиации, исследователи обратили внимание на иммунный ответ, вызываемый лучевой терапией. Их эксперименты показали, что бутират препятствует активации цитотоксических (или киллерных) Т-клеток, иммунных клеток, которые нацелены на раковые клетки и, как известно, атакуют опухоли после лучевой терапии.
Предыдущие исследования, проведенные Вейксельбаумом и Фу, показали, что облучение активирует сигнальный путь в другой иммунной клетке – дендритной клетке, которая может стимулировать Т-клетки-киллеры к атаке опухолей. Этот биохимический путь, контролируемый белком STING, увеличивает выработку дендритными клетками иммуностимулирующих факторов, известных как интерфероны типа 1 (IFN-I), которые усиливают активацию ими Т-клеток-киллеров.
Вейксельбаум, Фу, Ян и его коллеги показывают в текущем исследовании, что бутират ингибирует этап биохимического сигнального каскада, который связывает активацию STING с производством IFN-I. Добавление IFN-I к опухолям, одновременно инъецированным бутиратом, восстановило терапевтические эффекты лучевой терапии у мышей.
Их результаты подтверждают и дополняют результаты исследования, опубликованного другими исследователями в Журнале клинических исследований в декабре 2019 года, которое также показало, что бутират нарушает активацию киллерных Т-клеток дендритными клетками после облучения опухоли.
Настоящее исследование также имеет непосредственное клиническое значение. Исследователи обнаружили, что уровни других полезных бактерий (Akkermansia и Lactobacillus) увеличиваются в кишечнике и в опухолях мышей после лечения ванкомицином. Это предполагает, что истощение бутирата может быть не единственным механизмом наблюдаемого улучшения реакции на лучевую терапию: лечение антибиотиками может также влиять на микробиом другими способами, поддерживая иммунные ответы, вызванные лучевой терапией.
"Наши результаты предлагают ключи к разработке новых стратегий для улучшения реакции пациентов на лучевую терапию," сказал Вейхзельбаум. "Это включает в себя конкретное нацеливание на определенные типы кишечных бактерий, которые продуцируют бутират, – когда мы лучше понимаем различные способы взаимодействия этих микробов с иммунной системой и методы лечения рака."