Генетическая неисправность, которая вызывает нестабильность ДНК у людей с заболеванием крови, анемия Фанкони может подвергать их высокому риску плоскоклеточного рака, связанного с вирусом папилломы человека (ВПЧ), согласно исследованию, опубликованному в Интернете перед печатью Oncogen.
Исследователи во главе с Медицинским центром детской больницы Цинциннати сообщают, что нарушение клеточного сигнального пути для генного комплекса FA (анемия Фанкони) вызывает клеточные аномалии, которые затем усугубляются генами рака ВПЧ в клетках кожи. По мнению исследователей, это открывает дверь к высокому риску развития солидных опухолей плоскоклеточного рака, которые развиваются из клеток кожи.
Исследование предполагает, что восстановление пути FA обращает вспять нерегулярный рост клеток в ВПЧ-положительных клетках и может снизить риск рака. Восстановление FA также может быть потенциальным кандидатом для лечения, хотя исследователи предупредили, что необходимы дополнительные исследования, прежде чем связывать результаты с клиническими ситуациями.
"Мы предполагаем, что восстановление пути FA для лечения рака, связанного с анемией Фанкони, может быть стоящим клиническим усилием," сказала Сюзанна Уэллс, доктор философии.D., научный сотрудник отделения гематологии / онкологии Cincinnati Children’s и старший научный сотрудник исследования. "Это исследование является первым случаем, когда мы смогли изучить связь между раком, ассоциированным с анемией Фанкони, и ВПЧ в клетках, очень похожих на кожу живого человека, что повысило значимость этого исследования."
Анемия Фанкони – это редкий наследственный синдром генетической нестабильности, который вызывает апластическую анемию и часто смертельное заболевание крови. Это приводит к отказу костного мозга, повреждению органов и повышенной восприимчивости к раку. Расстройство обычно развивается в раннем детстве, и средняя продолжительность жизни людей с анемией Фанкони составляет от 20 до 30 лет.
Хотя трансплантация костного мозга может вылечить заболевание крови, люди с анемией Фанкони по-прежнему подвержены риску солидных опухолей. Наиболее распространенным является плоскоклеточный рак головы, шеи, кожи или аногенитальной области. Современные методы лечения этих видов рака ограничиваются в основном хирургическим вмешательством или лучевой терапией, что далеко не идеально из-за лежащей в основе нестабильности ДНК у пациентов с анемией Фанкони. «Настоящее исследование является частью более масштабных усилий по поиску более эффективных и безопасных методов лечения», – сказал д-р. Уэллс, также доцент педиатрии Медицинского колледжа Университета Цинциннати.
Известно, что генный комплекс и путь FA играют важную роль в репарации ДНК. Согласно этому исследованию, в котором использовались клетки кожи пациентов с анемией Фанкони, ФА также помогает поддерживать правильное функционирование клеточного цикла, в частности, выход клетки из дупликации генетического материала до деления.
В текущем исследовании изучалась плоскоклеточная карцинома, связанная с анемией Фанкони, и ВПЧ, потому что некоторые исследования предполагают связь, хотя на молекулярном уровне она остается недоказанной. Одна из причин заключается в том, что молекулярные изменения, которые приводят к раку в кератиноцитах с дефицитом FA (клетки кожи, являющиеся источником плоскоклеточного рака), плохо изучены. Это исследование, в котором используются кератиноциты, помогает объяснить некоторые из этих изменений.
Вместе с врачами Центра комплексного лечения анемии Фанкони в Цинциннати Детский доктор. Команда Уэллса собрала кератиноциты у пациентов. Они проанализировали клетки в системе лабораторных культур клеток, которая воссоздает биологию нормальной эпителиальной ткани или кожи. Пациенты с анемией Фанкони могут иметь дефицит одного из 13 различных генов, работающих по одному и тому же пути. Большинство пациентов имеют так называемую группу комплементации FANCA с мутациями в гене FANCA.
Раковые гены ВПЧ E6 / E7 были искусственно введены в клетки кожи пациента FANCA и выращены в трехмерной органотипической культуре рафтов, имитирующей кожу. Исследователи наблюдали нерегулярный рост клеток и увеличение толщины кожи в культуре. Восстановление функции гена FANCA в коже снижает неравномерный рост клеток и толщину кожи. В обратном эксперименте исследователи взяли FA-нормальные клетки, в которых путь гена FA не нарушен. FA-нормальные клетки также несут гены рака HPV E6 / E7. Затем исследователи отключили в клетках два гена анемии Фанкони (FANCA и FANCD2). Это отключило путь FA и привело к нерегулярному росту клеток и утолщению эпителиальной / кожной ткани.
Известно, что гены HPV E6 / E7 ингибируют естественное подавление опухоли и способствуют хромосомной нестабильности в цикле репликации клеток. Доктор. Уэллс и ее коллеги считают, что дефицит ФА может ускорить развитие опухоли, способствуя нестабильности генома, которая затем взаимодействует с инактивацией ВПЧ естественных супрессоров опухоли в организме. Они предполагают, что восстановление пути гена FA может блокировать нарушения клеточного цикла, вызванные HPV E6 / E7 высокого риска.
Исследователи также экспериментировали со стандартными культурами клеток, которые не так близки к имитации живой кожи. В этих экспериментах клеточные аномалии не возникали до тех пор, пока исследователи не представили агенты, повреждающие ДНК, такие как химиотерапевтический агент митомицин C. После воздействия клетки испытали запрограммированную смерть. Это может объяснить, почему кожные поражения развиваются у некоторых пациентов с анемией Фанкони, у которых после определенных процедур наблюдается остаточное повреждение ДНК. Доктор. Уэллс сказал, что остаточное повреждение ДНК также мутирует выжившие клетки, что может вызвать рак. Результаты показывают, насколько чувствительны клетки кожи с дефицитом FANCA к повреждению ДНК из внешних источников, частично подчеркивая уязвимость пациентов с анемией Фанкони к определенным формам лечения рака.
Результаты исследования также имеют потенциальное значение для рака, не связанного с анемией Фанкони. Предыдущие исследования показали, что инактивация пути FA была обнаружена при некоторых раковых заболеваниях, поражающих людей без заболевания крови. Исследователи модели клеток кожи, разработанные для текущего исследования, могут быть использованы для продвижения исследований плоскоклеточных карцином с дефицитом FA в общей популяции, сообщают они.
Следующим шагом мультиинституциональной исследовательской группы станет выращивание опухолей, связанных с FA / HPV, у мышей, чтобы увидеть, вызывает ли восстановление генетического пути FANCA опухоль. Достижение этого может привести к созданию доклинической модели для тестирования новых подходов к терапии рака. Уэллс сказал.
Источник: Медицинский центр детской больницы Цинциннати