Команда MIT нашла, что быстрая эволюция вирусов гриппа полагается частично на их способность угнать часть клеточного механизма зараженной клетки – хозяина – определенно, группа белков, названных компаньонками, которые помогают другим белкам свернуться в правильную форму. Когда вирусы были неспособны получить помощь от этих компаньонок, они не развились как быстро как тогда, когда они могли получить обширную помощь от компаньонок хозяина.
Кроме того, определенные эволюционные траектории, сопровождаемые отдельными белками гриппа, зависят от действий компаньонки хозяина.Результаты предполагают, что вмешательство с компаньонками клетки – хозяина могло помочь препятствовать тому, чтобы вирусы гриппа стали стойкими к существующим наркотикам и вакцинам, говорит Мэтью Шудерс, Адъюнкт-профессор профессионального развития Белых угрей Химии в MIT.«Относительно легко сделать препарат, который убивает вирус или антитело, которое мешает вирусу размножиться, но очень трудно сделать то, из которого быстро не сбегает вирус, как только Вы начинаете использовать его», Плечи говорит. «Наши данные предполагают, что, в какой-то момент в будущем, предназначаясь для компаньонок хозяина мог бы ограничить способность вируса развить и позволить нам убивать вирусы, прежде чем они станут стойким препаратом».
Плечи – ведущий автор исследования, которое является совместным усилием с Леонидом Мирни, преподавателем физики в MIT; и Ю-Шань Лин, преподаватель в Университете Тафтса. Анджела Филлипс, аспирант MIT и товарищ выпускника Национального научного фонда, является ведущим автором статьи, которая появляется в iLife журнала 26 сентября.Немного помощиВирусы гриппа несут восемь сегментов генома, все закодированные РНК.
Особенно интересный для исследователей гриппа ген для hemagglutinin белка, который показан на поверхности вирусного конверта и взаимодействует с клетками зараженного хозяина. Большинство вакцин против гриппа предназначается для этого белка, но эти вакцины должны быть обновлены каждый год, чтобы не отставать от способности белка развиться быстро.Однако эта быстрая эволюция также ставит проблему перед самими вирусами. Когда белки видоизменяются, они могут стать неспособными свернуться в форму, которую они должны принять, чтобы выполнить их функцию.
Предыдущее исследование, такое как новаторская работа покойной Сьюзен Линдкуист, преподавателя биологии в MIT, показало, что во многих организмах, эволюция эндогенных белков зависит от способности который компаньонки организма помочь видоизмененным белкам свернуться.В этом исследовании занялась расследованиями команда MIT, могут ли вирусы использовать в своих интересах белки компаньонки своего хозяина, чтобы помочь с их собственной эволюцией.
«Вирусные белки, как известно, взаимодействуют с компаньонками хозяина, таким образом, мы подозревали, что это взаимодействие могло оказать главное влияние на то, какие эволюционные пути доступны вирусу», говорят Плечи.Чтобы проверить их гипотезу, исследователи произвели один набор клеток с низкой сворачивающей белок деятельностью, подавив ключевой белок компаньонки, названный белком теплового шока 90 (Hsp90). В другом наборе клеток они использовали химические генетические методы, ранее разработанные Плечами, чтобы увеличить уровни многочисленных белков компаньонки, создавая клеточную окружающую среду с богатой белками сворачивающейся деятельностью.Исследователи заразили оба набора клеток, плюс группа клеток с нормальными уровнями компаньонки, со штаммом гриппа и затем позволили вирусу развиваться почти для 200 поколений.
Они нашли, что вирус действительно развивался быстрее в клетках с более высокими уровнями компаньонки, чем в клетках с запрещенными белками компаньонки.«Это открытие предполагает, что грипп приобретет новые черты, которые могли бы быть выгодными для него быстрее, когда Вам активировали ответ теплового шока, и медленнее когда у Вас есть ключевые запрещенные компаньонки», говорят Плечи.
Блокирование путей эвакуацииИсследователи также определили определенные белки, которые имеют тенденцию становиться более видоизмененными в клетках с большим количеством компаньонок. Один из них – hemagglutinin белок, и другой – фермент под названием PA, который является типом полимеразы РНК, которая помогает вирусу скопировать свои гены.
Команда также определила определенные аминокислоты в этих белках, которые, более вероятно, станут видоизмененными в различной сворачивающей белок окружающей среде.Планирование для этого явления могло предложить способ задержать вирусную эволюцию и замедлить побег из существующих наркотиков и вакцин, говорят исследователи.
Уже существуют много ингибиторов компаньонки, и некоторые теперь проверяются в клинических испытаниях, чтобы лечить рак и некоторые вирусные инфекции. Новые данные подразумевают, что лечение пациентов с запрещающим компаньонку препаратом наряду с другой противовирусной терапией, таких как препарат или вакцина, могло помочь гарантировать, что вирус не развивает сопротивление терапевтическому.Исследователи полагают, что это явление, вероятно, также найдено у других вирусов, и они теперь изучают ВИЧ, другой вирус, который видоизменяется быстро. Они также планируют учиться, как сворачивающая белок способность клетки – хозяина может затронуть эволюцию противовирусного препарата или сопротивления антитела, используя терапию, к которой циркулирующие вирусы уже стойкие.
«Мы можем резюмировать экологические давления как противовирусные препараты в лаборатории, в контексте различной окружающей среды сворачивания белка хозяина, и видеть, есть ли большое воздействие. Наши данные предполагают, что там будет, но мы должны на самом деле проверить его», говорят Плечи.