В новом исследовании ученые провели поиск мутаций в областях генов более чем 100 образцов рака почки, наибольшее количество образцов от одного типа опухоли, которое нужно секвенировать на сегодняшний день.
Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (CCRCC) является наиболее распространенным типом рака почек, от которого ежегодно во всем мире умирают 102 000 человек. Это примечательно, потому что его патология – все видимые ключи к его природе – удивительно последовательна, и известно, что большинство случаев вызвано, по крайней мере частично, мутациями в одном гене, VHL. В этом исследовании команда искала мутации в 3544 генах в 101 случае ccRCC, чтобы начать исследовать сложность этого достаточно однородного типа рака.
"ccRCC имеет такую сильную генетическую подпись, при этом ген VHL претерпевает мутацию в более чем 50 процентах образцов," объясняет доктор Энди Футреал, соруководитель проекта «Геном рака» в Институте Сэнгера Wellcome Trust. "Он также имеет сильную патологическую подпись, в большинстве случаев с однородным внешним видом.
"Мы также знаем, что существует очень мало примеров мутации известных «раковых генов» в ccRCC, что делает эту опухоль очень интересной для изучения вклада новых генов в рак человека и, таким образом, дает возможности для более полного понимания процессов, которые могут быть подорваны. вести рак."
Помимо обнаружения мутаций в более чем половине случаев, изученных в гене VHL, ранее считавшимся важным при ccRCC, исследователи обнаружили доказательства дополнительных мутаций в других генах. В частности, они показали, что два гена, участвующих в модуляции структурного контроля экспрессии генов на уровне всего генома, приобрели инактивирующие мутации в ccRCC. Эти гены, JARID1C и SETD2, кодируют белки, которые перемещают модифицирующие сигнатуры на белки, известные как гистоны, которые имеют решающее значение для упаковки ДНК, и тем самым контролируют активность генов. Эти мутации развивают тему ccRCC – эта группа исследователей ранее идентифицировала мутации в UTX, другом гене, контролирующем активность гистонов.
"Этот обширный мутационный скрининг светлоклеточного рака почек выявил аномалии в генах, которые кодируют механизм, определяющий структуру хроматина – трехмерную среду белков, содержащих ДНК," говорит профессор Майк Стрэттон, соруководитель проекта «Геном рака» в Институте Сэнгера Wellcome Trust. "Этот механизм имеет решающее значение для тонкой регуляции транскрипции генов в РНК и, следовательно, для функционирования всех клеток. Теперь мы показали, что некоторые компоненты механизма мутируют при раке, и связанные с этим нарушения в их функции способствуют развитию болезни."
Поразительно, что даже несмотря на то, что ccRCC является особенно гомогенным типом рака как патологически, так и генетически, ни одна из выявленных дополнительных мутаций не составляла более пяти процентов случаев. Эти результаты иллюстрируют генетическую сложность рака человека и служат дополнительным стимулом для разработки исследований для более полного определения полных каталогов генов, участвующих в развитии рака человека.
Исследователи также идентифицировали соматические мутации в гене NF2 в конкретной подгруппе ccRCC, которые, по-видимому, не связаны с мутацией VHL. Ранее было известно, что NF2 участвует в наследственных раковых заболеваниях, поражающих в первую очередь нервную систему.
После первоначального исследования 101 образца исследователи изучили те гены, которые оказались мутированными, еще в 300 образцах, чтобы дополнительно прояснить потенциальную важность мутаций в ccRCC.
"Систематический генетический анализ может выявить ранее неизвестные факторы, вызывающие рак у человека, и биологию, на которую они влияют", говорит д-р Бин Тех, руководитель лаборатории генетики рака в Исследовательском институте Ван Андел, Гранд-Рапидс, Мичиган, США. "Такие знания имеют решающее значение для улучшения диагностики и лечения рака."
Выявление генетической основы ccRCC в конечном итоге поможет в диагностике и выборе лечения: данные показывают, что на основе генетических поражений даже явно однородные раковые образования можно начать классифицировать на подтипы, которые проявляют отличительные биологические особенности, обусловленные определенными специфическими особенностями. мутации.
Был достигнут определенный успех в использовании одной мутации драйвера в ccRCC, VHL, в терапевтических подходах – наиболее продуктивным средством для открытия нового биологического понимания этого загадочного рака была генетика – и потребуется больше.
"Даже в типе опухоли, в котором преобладает единая гистология, с преобладающей сигнатурой, даже в этом “ наиболее ярком ” случае мы видим доказательства значительной генетической гетерогенности," объясняет доктор Футреал. "В этом большом наборе из 100 образцов ccRCC некоторые мутации обнаруживаются только один или два раза, поэтому мы, вероятно, пропустили другие.
"Для всестороннего поиска – чтобы построить полную картину генетики рака, которая нам нужна – нам понадобится много сотен образцов, секвенирующих весь геном и все гены. Целевой показатель для тех видов рака, которые анализируются Международным консорциумом по геному рака, составляет 500 человек. Это та шкала, которая потребуется, чтобы действительно разделить эту группу болезней."
О раке почки
Почечно-клеточная карцинома является причиной около 209 000 новых случаев ежегодно во всем мире и 102 000 случаев смерти. По сравнению с другими карциномами взрослых, генетика ccRCC отличается, при этом в большинстве случаев ccRCC обнаруживаются соматические или инактивирующие зародышевые мутации в гене VHL, которые отсутствуют в большинстве других видов рака.
Три гена, которые модифицируют гистоны, – это SETD2, JARID1C (KDM5C), а также UTX (идентифицированный в предыдущем исследовании).