Ученые из Johns Hopkins в лабораторных экспериментах на мышах показали, что блокирование действия сигнального белка глубоко внутри мышечных клеток сердца снижает наиболее серьезные болезненные эффекты высокого кровяного давления на сердце. К ним относятся увеличение сердечной мышцы, образование рубцовой ткани и потеря роста кровеносных сосудов.
В частности, команда Джона Хопкинса обнаружила, что их вмешательство остановило секрецию трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета) в точном месте, называемом клеточным рецептором типа 2 в клетках сердечной мышцы. Блокирование его действия в клетках этого типа, предотвращающих пути гипертрофии, фиброза и ангиогенеза, путем прекращения необузданной передачи сигналов TGF-бета, которая обычно наблюдается при сердечной недостаточности, во всех других немышечных типах клеток в кровеносных сосудах и фиброзной ткани. Однако блокирование передачи сигналов TGF-бета в немышечных клетках не остановило прогрессирование заболевания.
В нескольких десятках различных экспериментов с использованием генетически измененных мышей или химических веществ для избирательного блокирования различных путей TGF-бета исследователи смогли точно определить, где сигнальный белок оказал наибольшее влияние на функцию сердца, и определить, как его беспрепятственная активность способствует сердечным заболеваниям.
“Теперь, когда мы знаем о решающей и специфической плохой роли TGF-бета в распространенной форме сердечных заболеваний, мы можем попытаться имитировать наши лабораторные эксперименты по разработке клеточно-специфических лекарственных препаратов, которые останавливают цепные реакции в сердечной мышце в Расположение рецептора клеток TGF-бета 2 типа,” говорит старший исследователь и кардиолог Дэвид Касс, M.D. Касс – профессор Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и его Института сердца и сосудов.
Предполагается, что исследование команды Касса, которое будет опубликовано в июньском выпуске журнала клинических исследований, покажет первые доказательства того, как TGF-бета по-разному стимулируется различными типами клеток в сердце и какие в результате пути вызывают сердечную недостаточность, самый распространенный вид сердечных заболеваний. По оценкам, около 6 миллионов американцев страдают этим заболеванием.
Касс говорит, что предыдущее исследование показало, что TGF-бета играет смешанную роль при различных сердечных заболеваниях, уменьшая артериальное воспаление в одних и нанося вред функции клапана и кровеносных сосудов у других, например, у людей с синдромом Марфана. Однако до сих пор не существовало объяснения того, почему возникают какие-либо из этих различий, какие клетки контролируют сигнал TGF-бета и какие ферменты стимулируются в результате.
В новом исследовании исследователи также обнаружили, что у мышей с заболеванием, вызванным гипертензией, блокирование рецептора клеток TGF-бета типа 2 останавливает активность другого типа регулирующего белка, называемого TGF-бета-активированной киназой (TAK-1). Его активация, по-видимому, играет ключевую роль в увеличении сердца и в секреции белков, связанных с рубцеванием, а также других белков, связанных с образованием кровеносных сосудов.
Исследователи начали исследование с инъекций нейтрализующих антител к TGF-бета, чтобы увидеть, могут ли они обуздать передачу сигналов TGF-бета при сердечной недостаточности. Но болезнь обострилась у мышей, чьи сердца вызвали высокое кровяное давление, и передача сигналов TGF-бета сохранялась внутри мышечных клеток, хотя она подавлялась в других клетках сердца. Действие двух других видов белков, тесно связанных с TGF-бета, было аналогичным образом расщеплено, при этом активность белков Smad подавлялась только за пределами мышечных клеток, в то время как производство TAK-1 продолжалось. Это побудило Касса и его команду исследовать, что по-другому происходит внутри мышечных клеток.
Последующее тестирование на мышах, селективно выведенных на отсутствие одного из двух рецепторов TGF-бета в мышечных клетках, показало, что блокирование только рецептора клеток TGF-бета типа 2 приводит к отключению активности Smad и TAK-1, замедлению роста и образования рубцов. Однако блокирование только рецептора TGF-бета типа 1 не привело к блокированию активности TAK-1, и ускоряющая болезнь передача сигналов TGF-бета сохранялась в немышечных клетках сердца.
Исследователи планируют дальнейшие испытания на животных химических веществ, которые блокируют TAK-1, в качестве потенциального лечения сердечной недостаточности или других видов сердечных заболеваний.
Немного на этих днях про швеллер стальной гнутый равнополочный много интересного почитал, на мой взгляд это интересно и очень важно. Очень полезная информация.