Исследователи из Принстонского университета определили гены, важные для возрастного когнитивного снижения памяти в нейронах взрослых червей, которые ранее не изучались. Исследование, опубликованное в журнале Nature, может в конечном итоге указать путь к терапии, продлевающей жизнь и укрепляющей здоровье стареющего населения.
"Недавно обнаруженные гены регулируют улучшенную кратковременную память, а также способность восстанавливать поврежденные нейроны – два фактора, которые играют важную роль в здоровом старении," сказала Колин Мерфи, профессор молекулярной биологии и Института интегративной геномики Льюиса-Сиглера, директор Центра исследований старения Гленна в Принстоне и старший автор исследования. "Выявление индивидуальных факторов, влияющих на здоровье нейронов червя, – первый шаг к пониманию снижения нейронов человека с возрастом."
Небольшой аскарид Caenorhabditis elegans, обитающий в почве, содержит гены, которые определяют скорость старения и общее состояние здоровья во время старения. Мутации в одном из этих генетических путей, пути передачи сигналов инсулин / IGF-1 (IIS), могут удвоить продолжительность жизни червя. Подобные мутации у людей были обнаружены у людей-долгожителей.
Но изучение мутации IIS в нейронах взрослых червей было трудным, потому что взрослые особи имеют толстое и прочное покрытие, которое защищает нейроны.
Используя новую технику, которую они разработали для разрушения жесткого внешнего покрытия, исследователям из Принстона удалось изолировать взрослые нейроны, что позволило обнаружить новый набор генов, регулируемых сигнальным путем инсулина / IGF-1.
"Наша методика позволила нам изучить экспрессию генов во взрослых нейронах, которые являются клетками, которые управляют когнитивными аспектами, такими как память и регенерация нервов," сказал Мерфи, чьи исследования старения частично финансируются Национальными институтами здоровья. "До этой работы исследователи могли изучать регуляцию генов только с использованием взрослых червей или отдельных тканей молодых червей."
Работа позволила соавторам Рэйчел Калецки и Ванише Лакхиной изучить, почему долгоживущие мутанты IIS сохраняют память и способность к регенерации нейронов с возрастом. До сих пор известные мишени пути долголетия инсулина находились в основном в кишечнике и коже червя, а не в нейронах. Калецкий – научный сотрудник постдокторантуры, а Лахина – научный сотрудник постдокторантуры в Институте Льюиса-Сиглера.
Калецкий разработал новый способ изолировать нейроны от взрослых червей, а вместе с Лахиной приступил к профилированию активности гена у взрослых C. elegans нейроны впервые. Они обнаружили, что мутантные черви IIS экспрессируют гены, которые заставляют нейроны работать дольше, и что эти гены полностью отличаются от ранее известных целей долголетия. Они также обнаружили новый фактор, который отвечает за регенерацию нервных клеток (аксонов) у взрослых червей, что может иметь последствия для черепно-мозговой травмы человека.
"Калецкий и Лахина разработали новую технику, которая будет использоваться всем сообществом червей, поэтому она действительно открывает новые возможности для исследований даже за пределами открытий, которые мы описываем в статье," Мерфи сказал.
Один из недавно идентифицированных генов, fkh-9, регулирует как улучшенную память, так и регенерацию нейронов у мутантов IIS. Предыдущие исследования выявили только один другой ген, который регулирует регенерацию нейронов у мутантов, что демонстрирует возможности этого метода для идентификации новых регуляторов генов. Исследователи также обнаружили, что экспрессия гена fkh-9 необходима для долгой продолжительности жизни у многих мутантов IIS, но она не играет этой роли в нейронах, предполагая, что ген управляет множественными исходами у червя.
Лаборатория Мерфи сейчас работает, чтобы понять, как fkh-9 влияет на память, регенерацию аксонов и продолжительность жизни. Ген кодирует белок FKH-9, который действует как фактор транскрипции, что означает, что он контролирует экспрессию других генов и, вероятно, является частью более крупной регуляторной сети. FKH-9 также, по-видимому, регулирует различные процессы в разных тканях: он необходим нейронам для памяти и восстановления аксонов, но не для продолжительности жизни. Группа Мерфи работает над выяснением того, как FKH-9 действует в разных тканях, чтобы регулировать такие разные процессы.
По словам Мерфи, исследование дает более полную картину того, как мутанты IIS контролируют экспрессию генов в различных тканях, способствуя здоровому старению.
"fkh-9, вероятно, только один из интересных генов, которые появятся в результате использования этой техники," Мерфи сказал. "Благодаря идентификации набора нейронных генов, регулируемых IIS, появляется множество кандидатов для последующего наблюдения, лишь часть из которых была охарактеризована достаточно подробно," она сказала.