Исследователи из институтов Гладстона использовали клетки человека, чтобы выяснить, как кровоток в сердце защищает от затвердевания клапанов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Более того, они определили потенциальный способ исправить этот процесс, когда он идет не так, как надо, включив только несколько генов. Эти результаты могут иметь значение для связанных состояний, таких как уплотнение артерий, которое вызывает сердечные приступы и инсульт.
Кальцифицирующая болезнь аортального клапана (CAVD) является третьей по значимости причиной сердечных заболеваний, затрагивая почти 1.5 миллионов человек, в результате чего в США было проведено 100000 операций по замене сердечного клапана.S. в одиночестве. При CAVD, который может развиваться с возрастом, сердечные клапаны начинают вырабатывать кальций, что приводит к их затвердеванию, как кости. Ученым давно известно, что кровоток в сердце играет роль в кальцификации клапанов и артерий, но они не понимали, как.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell, исследователи Гладстона раскрывают цепочку событий, которые приводят к тому, что здоровые клапаны становятся похожими на кости. Старший автор статьи, Дипак Шривастава, доктор медицины, директор исследований сердечно-сосудистых и стволовых клеток в Гладстоне и детский кардиолог Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), ранее обнаружил, что нарушение одной из двух копий главного гена, называемого NOTCH1 может вызвать врожденные дефекты клапана и CAVD. В текущем исследовании исследователи сообщают, что NOTCH1 действует как датчик на эндотелиальных клетках – клетках, выстилающих клапан и сосуды, – обнаруживая кровоток за пределами клетки и передавая информацию в сеть генов внутри клетки. Активация NOTCH1 кровотоком вызывает эффект домино, вызывая включение или выключение множества других генов в сети, что приводит к подавлению воспаления и кальцификации. Однако, если этот процесс нарушается снижением NOTCH1, клетки сбиваются с толку и начинают действовать как костные клетки, откладывая кальций и приводя к смертельному затвердеванию клапана.
В результате совместных усилий лабораторий Гладстона Бенуа Бруно, доктора философии, Кэтрин Поллард, доктора философии, и доктора наук. Шривастава, ученые использовали технологию стволовых клеток для получения большого количества эндотелиальных клеток из пациентов с CAVD, сравнивая их со здоровыми клетками и отображая их генетические и эпигенетические изменения по мере их развития в клетки клапана. Исследователи использовали возможности секвенирования генов и умные вычислительные методы, чтобы раскрыть "исходный код" для эндотелиальных клеток человека и узнайте, как этот код нарушается при заболеваниях человека.
"Понимая генные сети, которые нарушаются при CAVD, мы можем точно определить, что нам нужно исправить, и найти новые методы лечения, чтобы исправить процесс болезни," говорит первый автор Кристина Теодорис, студентка доктора медицины / доктора философии в Институтах Гладстона и UCSF.
Просеивая эту гору данных, ученые обнаружили три ключевых гена, которые были изменены мутацией NOTCH1, а также действовали как главные регуляторы, отключая критические пути, которые обычно предотвращают воспаление и кальцификацию. Примечательно, что когда исследователи манипулировали активностью этих трех генов, почти все другие гены в сети были скорректированы, что указывало на новые терапевтические цели для CAVD. Сейчас ученые проводят скрининг препаратов, которые восстанавливают генную сеть до нормального состояния.
"Выявление этих главных регуляторов – большой шаг в лечении CAVD не только у людей с мутацией NOTCH1, но и у других пациентов, у которых наблюдается кальцификация клапанов и артерий," говорит доктор. Шривастава. "Теперь, когда мы знаем, как происходит кальцификация и каковы ключевые узлы, мы знаем, какие гены искать, которые могут быть мутированы при других родственных формах сердечно-сосудистых заболеваний."