В 1998 году, когда Тимоти Хла, доктор философии.D., и его коллеги идентифицировали и клонировали рецептор сфингозин-1-фосфата (S1P), это вызвало большой интерес. Известно, что S1P, липид, первоначально открытый в 1960-х годах, играет различные роли в организме и при заболеваниях. Но не предполагалось, что липиды могут иметь рецепторы, и не было полностью оценено, что они могут посылать сообщения в клетки.
"Мы были очень заняты следующие 10 лет," говорит Хла. "Биология S1P стала довольно большой областью."
Хла возглавляет лабораторию программы сосудистой биологии Бостонской детской больницы, поэтому среди вопросов группы было то, что S1P делает с сосудистой системой. В начале 2000-х Хла и его коллеги показали, что S1P необходим для ангиогенеза или роста кровеносных сосудов, обнаружив, что эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, богаты рецептором S1P. Когда они блокировали путь S1P на животных моделях, эмбрионы не могли образовывать кровеносные сосуды и умирали.
"Затем в области S1P произошла крутая случайность," Хла говорит.
S1P: От сосудистой системы к иммунной системе и обратно
Биохимики фармацевтической промышленности в поисках новых лекарств от аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата изучали соединение, полученное из грибка, используемое в китайской медицине. Препарат, казалось, не позволял Т-клеткам атаковать трансплантаты или собственные ткани организма. Биохимики узнали о работе Hla и поняли, что их соединение взаимодействует с рецептором S1P, команда Hla охарактеризовала.
"Тот же рецептор, над которым я работал в эндотелиальных клетках, также находится в Т-клетках, В-клетках и других иммунных клетках," Хла говорит. "Оказывается, Т-клеткам нужен S1P для циркуляции в организме."
С помощью исследований Hla в 2010 году был одобрен первый ингибитор S1P, финголимод, для лечения рассеянного склероза. Блокируя рецептор S1P, лекарство не дает Т-клеткам покидать лимфатические узлы и атаковать спинной и головной мозг, что является признаком рассеянного склероза. (С тех пор были одобрены и другие ингибиторы S1P.)
Со своей стороны, Хла понял, что финголимод может быть ценным инструментом для изучения роли S1P в организме и того, как он работает. За последнее десятилетие его лаборатория сделала именно это, позволив разработать другие лекарства на этом пути для лечения различных заболеваний.
Делаем сосуды лучшими носителями лекарств
Хла, научный сотрудник Андреан Картье, Ph.D., и коллеги сосредоточились на раке в недавнем исследовании, опубликованном в PNAS. Они знали, что прогрессирование опухоли зависит от ангиогенеза и что S1P и его рецептор важны для роста кровеносных сосудов.
Объединив эти идеи, они генетически манипулировали мышами с раком легких, меланомой и раком груди, создав два тестовых условия. В одном случае кровеносные сосуды опухоли животных не имели рецепторов S1P; в другом – сосуды с дополнительными рецепторами S1P.
Кровеносные сосуды в опухолях имеют тенденцию быть извитыми и негерметичными. А у мышей, лишенных рецепторов S1P, сосуды росли еще более хаотично.
"Это был большой беспорядок, запутанный, с плохим кровотоком," говорит Хла.
Повышение эффективности лечения рака с помощью S1P
И наоборот, когда кровеносные сосуды опухоли имели больше рецепторов S1P, что позволяло S1P посылать свой сигнал, сосуды становились менее извилистыми, менее протекающими и более похожими на нормальные сосуды.
"Это хорошая вещь," говорит Хла, "потому что если вы хотите лечить рак с помощью химиотерапии, вам нужны хорошие каналы. S1P, поступающий из обращения, делает сети судов более функциональными. По сути, это их лепка для создания хороших каналов."
Как только сосуды были нормализованы путем усиления рецепторов S1P, химиотерапия или препараты, ингибирующие иммунные контрольные точки, действительно уменьшили опухоли более эффективно. Напротив, у мышей, в сосудах опухоли которых отсутствовал рецептор, были опухоли большего размера и увеличивалось метастазирование.
Что дальше?
Команда Хла сейчас ищет соединения, которые можно было бы давать для усиления рецепторов S1P, чтобы лекарства от рака могли лучше проникать в опухоли. Они также пересматривают роль S1P в иммунной системе, ищут способы использовать S1P и его рецептор для усиления иммунотерапии рака. Такой подход может помочь мобилизовать Т-клетки для атаки на опухоли. "Иммунные клетки должны использовать S1P, чтобы добраться до нужного пункта назначения," Хла говорит.