KRAS – одна из самых сложных мишеней при раке. Несмотря на открытие, которое было совершено более 60 лет назад, исследователи все еще пытаются подавить его мутировавшую форму, заработав репутацию "непоколебимый." Тем не менее, охота за ахиллесовой пятой продолжается, поскольку рак, вызванный мутациями KRAS, является обычным и смертельным заболеванием.
Теперь ученые из Sanford Burnham Prebys и PHusis Therapeutics показали, что соединение под названием PHT-7.3.Уменьшает опухоли, вызванные KRAS, у мышей. В отличие от прямого нацеливания на мутантный KRAS, потенциальный кандидат в лекарство нацелен на партнера белка в преступлении: клеточный каркас, к которому прикрепляется мутировавший KRAS. Исследование было опубликовано в журнале Cancer Research.
"Исследователи успешно разработали индивидуальные методы лечения других мутаций, которые, как известно, вызывают рост рака, таких как EGFR и BRAF. Тем не менее, KRAS оставался печально неуловимым," говорит Гарт Поуис, D.Фил, старший автор статьи, директор онкологического центра Sanford Burnham Prebys, назначенный NCI, и научный соучредитель и советник PHusis Therapeutics. "Наше исследование определяет многообещающее соединение, которое может стать столь необходимым средством лечения рака, вызванного KRAS, что является важным достижением для миллионов людей во всем мире, которые борются с этим смертельным типом рака."
KRAS – это белок, регулирующий рост клеток. Если он мутирует, он может застрять в "всегда включен" конформация, ведущая к неконтролируемому росту клеток, вызывающему рак. Мутация встречается примерно в 25 процентах всех случаев рака человека, включая более 90 процентов рака поджелудочной железы, от 35 до 45 процентов рака прямой кишки и примерно 25 процентов рака легких. В настоящее время не существует эффективного лечения KRAS-положительного рака.
"Мутировавший KRAS срабатывает все время – подобно быстрому набранному азбуке Морзе по сравнению со спокойным, прерывистым нажатием клавиши," объясняет Поуис. "Эта неконтролируемая передача сигналов стимулирует рост опухоли – и особенно коварна, потому что она превосходит таргетные методы лечения, которые в противном случае могли бы вылечить рак."
В ходе исследования ученые сосредоточились на сообщнике мутанта KRAS, белке под названием Cnksr1 (усилитель коннектора супрессора киназы Ras 1). Мутантный KRAS плавает на клеточной мембране и прикрепляется к этому каркасу, чтобы стать активным. После демонстрации того, что ингибирование Cnksr1 останавливает рост клеток рака легких и толстой кишки, исследователи провели молекулярное моделирование и структурные модификации для идентификации PHT-7.3. Этот низкомолекулярный зонд – отправная точка для дальнейшей разработки лекарств – уменьшил опухоли, вызванные KRAS, на мышиной модели немелкоклеточного рака легкого. Важно отметить, что соединение не влияло на функцию здорового KRAS, что указывает на то, что потенциальные побочные эффекты могут быть ограничены.
PHT-7.3 в настоящее время проходит работы по оптимизации и доклинической разработке PHusis Therapeutics.