Исследователи рака из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) провели первое всестороннее исследование изменений, наблюдаемых в ДНК пациента с тучноклеточным лейкозом (MCL), чрезвычайно агрессивным подтипом острого миелоидного лейкоза (AML) с очень плохой репутацией. прогноз.
Их геномное исследование помогло выявить две ранее неизвестные мутации, которые могут напрямую влиять на реакцию пациента на доступные в настоящее время терапевтические препараты.
Детали, обнаруженные в исследовании, не только предполагают диагностическое улучшение и альтернативную стратегию лечения MCL, но также могут служить трамплином для новых диагностических и терапевтических подходов к другим видам рака, таким как лимфома.
"Это невероятно захватывающе, потому что мы перешли от очень небольшого знания генетики MCL к раскрытию информации, которая могла бы принести прямую пользу пациентам с диагнозом MCL," говорит исследователь Мона Спектор, доктор философии.D., кто руководил усилиями команды.
Исследование, опубликованное в журнале Leukemia 16 декабря, является результатом сотрудничества исследователей рака из CSHL и клиницистов под руководством Стивена Л. Аллен, доктор медицинских наук, FACP, заместитель начальника отдела гематологии онкологического центра Монтера North Shore-LIJ и младший исследователь Института медицинских исследований им. Файнштейна. "Это сотрудничество между системой здравоохранения North Shore-LIJ и CSHL позволяет нам расширять медицинские знания и делать инновационные открытия, которые могут привести к новым методам лечения пациентов, живущих с ОМЛ," говорит Аллен.
Это стало возможным во многом благодаря финансированию Исследовательского фонда Мемориала Дона Монти, "Целью этого сотрудничества было упорядочить ДНК пациента, чтобы найти информацию об отдельных раковых опухолях, которую можно было бы использовать для улучшения или разработки стратегий лечения, ориентированных на конкретного пациента," объясняет адъюнкт-профессор CSHL и исследователь HHMI Скотт Лоу, Ph.D.
В этом исследовании ученые CSHL использовали два подхода для выявления генетических изменений, наблюдаемых у пациента с MCL, который скончался от болезни примерно через три месяца после постановки диагноза. MCL характеризуется неконтролируемой пролиферацией трансформированных тучных клеток ?? те же клетки иммунной системы, которые известны своим высвобождением гистамина во время аллергической реакции.
В одном из подходов команда CSHL использовала метод, называемый сравнительной геномной гибридизацией массива (aCGH), для выявления вариаций числа копий – геномных изменений, которые приводят к аномальному количеству копий одного или нескольких участков ДНК – в лейкозных тучных клетках. Во втором подходе команда упорядочила большинство "экзом," ?? в "экзоны" которые представляют собой последовательности ДНК, кодирующие белок (только около 2% генома).
Это позволило им идентифицировать мутации, которые приводят к различию одного нуклеотида или химического соединения "ступенька" в ДНК "лестница," между нормальными и опухолевыми клетками пациента. Эти мутации часто приводят к выработке аберрантных белков и могут вызывать неконтролируемый рост клетки.
Биоинформатический анализ гигабайт данных секвенирования, проведенный научным сотрудником CSHL Иваном Иосифовым, Ph.D., выявили различия между двумя геномами. Хотя некоторые мутации происходят в генах, которые ранее были связаны с раком, Спектор сразу обратил внимание на мутации в двух генах, KIT и MS4A2.
"Пациенты с MCL проходят скрининг на мутацию в гене KIT, которая возникает в конкретной аминокислоте, называемой D816V. Эта мутация не только стимулирует неконтролируемую пролиферацию тучных клеток, но также вызывает устойчивость к иматинибу, лекарству, которое действует против некоторых форм лейкемии; поэтому пациенты с этой мутацией обычно не получают лечение этим препаратом," объясняет Спектор.
"Наш анализ показал, что у этого пациента, у которого отсутствовал D816V и который, следовательно, получал препарат, на самом деле была другая мутация KIT, называемая V654A, которая также может вызывать устойчивость к препарату. Если бы эта информация была известна раньше, к пациенту могли бы относиться иначе и избежать побочных эффектов препарата." Спектор надеется, что эта информация теперь может побудить врачей проводить скрининг пациентов с MCL на обе мутации KIT.
Вторая представляющая интерес мутация происходит в гене MS4A2, который кодирует белок, который является частью рецептора, расположенного на поверхности тучной клетки и необходимого для ее выживания. Мутация, идентифицированная Спектором, происходит в области белка, который важен как для его присутствия на поверхности клетки, так и, что более важно, для запуска внутриклеточной передачи сигналов с помощью фермента Syk-киназы. Итак, Спектор подозревает, что мутация MS4A2 может быть "активация" мутация, которая может постоянно удерживать сигнал Syk в "на" состояние, тем самым продлевая жизнь тучных клеток и в конечном итоге приводя к раку.
"Если мы докажем, что это так, то наше открытие может быть использовано в терапевтических целях, потому что уже существует препарат, блокирующий передачу сигналов Syk, который показал эффективность в клинических испытаниях при лимфоме," говорит Спектор. Она также отмечает, что их результаты могут иметь значение, выходящее за рамки MCL. "Например, передача сигналов Syk также важна в другом типе иммунных клеток, называемых B-клетками, поэтому исследователи, изучающие рак B-клеток, могут также захотеть теперь искать мутации в генах этого пути, чтобы идентифицировать пациентов, которые могут реагировать на лекарство-ингибитор Syk," она говорит.