Микробиомы кишечника – бактерии, которые живут в нашем пищеварительном тракте – играют важную роль в нашем здоровье. Ученые всего мира изучают методы лечения микробиома, включая пробиотики (например, живые бактериальные культуры в йогурте), пребиотики (съедобные волокна, способствующие развитию полезных бактерий), антибиотики и трансплантаты микробов от здоровых людей.
Исследователи Диабетического центра Джослин теперь проливают свет на то, как на успех такого лечения микробиома может влиять генетика человека или животного, которых лечат.
В работе, опубликованной сегодня в Интернете Журналом клинических исследований, группа исследователей из Джослина сообщила об экспериментах на трех генетически разных линиях мышей (двух близкородственных и еще одной отдаленной). Они обнаружили, что введение мышам антибиотиков оказывает очень разное влияние на микробиомы кишечника, а также на их чувствительность к инсулину, воспаление тканей и связанные с ними метаболические функции, такие как уровень глюкозы в крови, в зависимости от генетического фона мыши.
"Потенциальное значение нашего исследования заключается в том, что генетический фон будет иметь большое значение в ответ на изменение микробиома кишечника не только у мышей, но и у людей, где такие методы лечения используются при желудочно-кишечных и метаболических заболеваниях," говорит C. Рональд Кан, главный научный сотрудник Джослина и профессор медицины Гарвардской медицинской школы.
"Наши исследования показывают, что некоторые люди генетически более восприимчивы к воздействию микробиома, чем другие, и лечение, изменяющее микробиом, будет иметь большое значение для одних, но не для других," – говорит Кан, старший автор статьи. "Таким образом, понимание этих генетических факторов может сыграть важную роль в прогнозировании будущей полезности микробиомной терапии ожирения и метаболических заболеваний."
Среди трех исследованных линий мышей одна линия склонна к диабету и ожирению, вторая – к ожирению, но не к диабету, а третья не склонна ни к одному из этих состояний. Мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, что повышает вероятность развития этих двух состояний. Затем им дали один из двух типов антибиотиков, обычно используемых в медицине, один из которых всасывается в кровоток, а другой нет, каждый из которых по-разному влияет на микробиом.
Исследователи обнаружили, что у мышей, склонных как к ожирению, так и к диабету, лечение любым антибиотиком не только изменяло микробиомы кишечника, но и улучшало метаболизм у мышей, снижая уровень глюкозы в крови, уменьшая воспаление тканей и усиливая передачу сигналов инсулина. Но у двух других типов мышей изменения в микробиоме не привели к положительным изменениям в метаболизме.
Многие метаболические изменения у мышей, склонных как к ожирению, так и к диабету, могут быть дублированы путем переноса кишечных микробов от мышей, получавших антибиотики, мышам, лишенным нормальных кишечных микробов. Это открытие подтверждает гипотезу о том, что эффекты антибиотиков на микробиом, а не другие биологические механизмы, вызывают метаболические изменения, говорит Кан.
Начав исследовать различия в метаболизме между мышами, исследователи обнаружили, что одним важным фактором является то, как мыши реагируют на изменения в метаболизме желчных кислот. Кан объясняет, что желчные кислоты – это молекулы, выделяемые печенью в кишечник, где они помогают усваивать жиры. Кроме того, бактерии в кишечнике химически модифицируют желчные кислоты в формы, которые реабсорбируются в кровоток и помогают реагировать на воспаление.
Воздействие антибиотиков на метаболизм желчных кислот варьировалось у трех линий мышей, что отчасти объясняет, почему разные линии проявляли разные реакции при воспалении тканей, передаче сигналов инсулина и других метаболических функциях. "Таким образом, мы показали на этих животных моделях связь между изменением микробиома и изменением воспаления, которое способствует развитию инсулинорезистентности," Кан говорит.
Исследователи из Джослина продолжают более детальное изучение того, как желчные кислоты и другие метаболиты (небольшие молекулы) участвуют в контроле метаболизма.
"Желчные кислоты – это лишь верхушка айсберга," Кан говорит. "В ходе текущих исследований мы выявили сотни метаболитов человека, которые сильно меняются в ответ как на диету, так и на антибиотики. Мы пытаемся точно отследить, что это за метаболиты, как они могут влиять на чувствительность к инсулину и какие будут важными регуляторами уровня глюкозы в крови или набора веса – двух факторов, которые мы действительно хотим улучшить у пациентов с риском диабета 2 типа."
По его словам, команда также рассмотрит, как эти модифицированные метаболиты могут повлиять на клиническое поведение, начиная от пищевого поведения и заканчивая депрессией и тревогой.
Когда эти механизмы будут лучше поняты, исследователи смогут лучше предсказать, какие пациенты будут лучше всего реагировать на лечение микробиома, говорит Кан. "Если мы сможем определить тех людей, которым с наибольшей вероятностью будет выгодно изменение микробиома, мы сможем найти среди них большой эффект," Он предлагает.