Исследование врача-ученого Каталин Сустак, доктора медицины, доктора философии, доцента кафедры электролитов почек и гипертонии Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, направлено на понимание молекулярных корней и генетической предрасположенности хронической болезни почек. В недавней статье по геномной биологии Сустак и ее соавтор Джон Грилли из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, Бронкс, штат Нью-Йорк, в ходе общегеномного исследования обнаружили существенные различия в характере химических модификаций ДНК, которые влияют на экспрессия генов в клетках почек пациентов с хроническим заболеванием почек по сравнению со здоровыми людьми. Это первое исследование, показывающее, что изменения в этих модификациях – краеугольном камне эпигенетики – могут объяснить хроническое заболевание почек.
Эпигенетика – это наука о том, как можно изменить активность генов без реальных изменений в последовательности ДНК. ДНК может быть модифицирована разными химическими группами. В случае этого исследования это метильные группы, которые, как и использование стикеров в качестве напоминаний, открывают или закрывают области генома, чтобы сделать эти области более или менее доступными для использования "читать" как ген.
Хроническая болезнь почек – это состояние, при котором почки повреждены и не могут адекватно фильтровать кровь. Это повреждение может привести к накоплению отходов, что приводит к другим проблемам со здоровьем, включая сердечно-сосудистые заболевания, анемию и болезни костей. По данным Центров по контролю за заболеваниями, более 10% людей или более 20 миллионов людей в возрасте 20 лет и старше в Соединенных Штатах имеют хроническое заболевание почек.
Предыдущие эпидемиологические исследования показали, что неблагоприятные внутриутробные и послеродовые состояния играют важную роль в развитии хронического заболевания почек в течение всей жизни. Неблагоприятные внутриутробные факторы включают малый размер ребенка для гестационного возраста из-за недостатка питательных веществ или, наоборот, большой размер для гестационного возраста, например, если у мамы был диабет, связанный с беременностью.
Исследования в рамках исследования «Контроль диабета и осложнения» также показывают, что пациенты с диабетом, которые плохо контролировали диабет 25 лет назад, по-прежнему имеют повышенный риск заболевания почек, несмотря на десятилетие отличного контроля уровня глюкозы. "Это называется метаболическим эффектом памяти," говорит Susztak. "Клетки почек помнят прошлую плохую метаболическую среду."
Сравнение двух типов ячеек
В лаборатории Суштака использовались клетки почек человека, которые под микроскопом выглядели почти одинаково, но влияние метильных групп на каждый тип клеток было совершенно разным. В общем, увеличение количества метильных групп в гене отключает экспрессию, а уменьшение метильных групп включает экспрессию гена.
В частности, они обнаружили, что различия в метильных группах были не в промоторных областях в пораженных клетках почек, а в основном в энхансерных областях, а также были близки к последовательностям важных факторов транскрипции почек. "Все это говорит о важности этих регионов в регуляции экспрессии генов," говорит Susztak.
Промоторные области находятся перед генами и рядом с геном, на который они влияют. Районы-энхансеры находятся дальше от гена влияния. Это различие указывает на то, что два типа клеток, вероятно, по-разному реагируют на стресс.
"Различие в метилировании, связанном с фиброзом почек (гены, кодирующие коллаген и факторы роста), в основных участках развития почек в геноме повышает вероятность того, что эти различия устанавливаются на ранних этапах развития человека, поскольку гены Pax2 и Pax8 активны в развивающихся почках. в зародыше," объясняет Суштак.
"Большая часть исследований эпигенетики почек до сих пор была посвящена промоторным областям на раковых клетках почки," говорит Susztak. "Обнаруженная нами разница в нарушении регуляции между двумя популяциями клеток может указывать на то, что нарушение регуляции при раке отличается от нарушения регуляции при хроническом заболевании почек. Пять лет назад не было эпигенетической информации, кроме рака," говорит Susztak.
В целом, результаты указывают на возможность того, что нарушение регуляции эпигенетических меток играет роль в хроническом заболевании почек, влияя на пути развития фиброза. Идентификация генов и белков, связанных с этой ошибочной системой, может помочь выявить новые биомаркеры и мишени для новых лекарств.