Эритроциты, инфицированные P. falciparum на стадии «кольца», чувствительные или устойчивые к артемизининам
Исследователи из Университета Нотр-Дам возглавили международную команду для определения молекулярного механизма, ответственного за создание устойчивости паразитов малярии к артемизинину, ведущему классу противомалярийных препаратов.
Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения о малярии 2014 г., во всем мире зарегистрировано 198 миллионов случаев малярии, из которых 3.3 миллиарда человек подвержены риску заражения инфекцией. Хотя воздействие малярии по-прежнему остается значительным, статистические данные отражают значительное сокращение глобального бремени малярии. С 2010 года передача заболеваний снизилась на 30 процентов, а смертность от малярии снизилась почти вдвое.
Артемизинины – сильнодействующие препараты, которые обладают самым быстрым действием из всех существующих на сегодняшний день препаратов против Plasmodium falciparum, вида паразитов, вызывающего наиболее опасную форму малярии. Комбинированная терапия артемизинином (АКТ) в настоящее время является стандартным лечением P. falciparum малярия. К сожалению, устойчивость к артемизинину была обнаружена в пяти странах Юго-Восточной Азии. Вдоль границы Камбоджи и Таиланда, P. falciparum теперь устойчив к большинству доступных противомалярийных препаратов. Устойчивость к артемизинину представляет собой серьезную глобальную угрозу борьбе с малярией и ее ликвидации.
"Есть две фазы заражения малярией на стадии крови. В первой фазе стадия «кольцевого паразита» циркулирует в кровотоке, а во второй фазе стадия «зрелого» паразита секвестрируется в тканях тела," объяснил Кастури Халдар, преподобный. Юлий А. Ньюленд профессор биологических наук и Джеймс С. Парсонс и Кэрри Энн Куинн, директор Болер-Парсегианского центра редких и забытых болезней. "Артемизинины очень эффективны при быстром лечении малярии, поскольку они нацелены на первую кольцевую стадию. Когда пациенты принимают лекарство, у них быстро снижается температура и паразит быстро устраняется."
Хотя артемизинины широко используются и исследуются, никто до конца не понимал, как они действуют и почему возникла клиническая резистентность. Лабораторные исследования показали, что артемизинины всегда были активны против стадий зрелого паразита, секвестрирующего в тканях, но клиницисты наблюдали устойчивые инфекции у пациентов, которые все еще находились на ранней стадии инфекции. Кроме того, предыдущие полногеномные исследования ассоциации P. falciparum, идентифицированы гены, связанные с устойчивостью к артемизинину, но неизвестно, как эти гены работают. Это исследование под руководством Нотр-Дама выявило как цель артемизининов на клинически пораженных стадиях кольца, так и то, как ген PfKelch13, доминантный маркер, используемый для отслеживания устойчивости паразита, вызывает устойчивость к артемизинину.
"Мы наблюдали, что уровни липида, называемого фосфатидилинозитол-3-фосфатом (PI3P), были выше у резистентных к артемизинину P. falciparum, чем штаммы, чувствительные к артемизинину," сказал Алассан Мбенге, научный сотрудник, доктор биологических наук и соавтор исследования. "Этот липид вырабатывается ферментом PfPI3K. Мы обнаружили, что артемизинины блокируют продукцию этой киназы липидов PI3P."
"Мы также обнаружили, что количество киназы, присутствующей в паразите, контролируется геном PfKelch13," Мбенге сказал. "Мутация в гене увеличивает уровни киназы, что, в свою очередь, увеличивает уровни липидов PI3P. Чем выше уровень липидов PI3P, присутствующих в паразите, тем выше уровень устойчивости к артемизинину. Мы также изучали уровни липидов у паразитов без мутации гена и наблюдали, что когда уровни липидов PI3P были увеличены искусственно, паразиты по-прежнему становились пропорционально устойчивыми."
"Наши результаты особенно важны, потому что мы изучали клинических паразитов из Камбоджи, где устойчивость к артемизинину широко распространена," объяснил Сувик Бхаттачарджи, доцент-исследователь биологических наук и соавтор статьи. "Мы сотрудничали с исследователями и клиницистами из Азии, Европы и США.S. В число местных сотрудников Центра редких и забытых заболеваний Болера-Парсегиана входят Роб Стахелин из IUSM, Олаф Вист из отдела химии и биохимии, Ядро компьютерного молекулярного дизайна, Шахир Ризк из отдела биологических наук, геномики и биоинформатики. Основной. Это было настоящее сотрудничество на протяжении нескольких лет как на международном, так и на местном уровне."
Когда его спросили о следующих шагах этого исследования, Бхаттачарджи сказал:, "В настоящее время существует два варианта преодоления резистентности к артемизинину. Работа с нашими коллегами из Нотр-Дама, Eli Lilly & Co. и Medicines for Malaria Venture, нам нужно найти лекарства, которые убивают паразита, блокируя функцию киназы по производству липида PI3P или нарушая производство самой киназы."