Клиницисты были озадачены тем фактом, что у некоторых пациентов, принимающих препарат цетуксимаб – иммунную терапию, обычно применяемую для лечения людей с диагнозом рака головы и шеи или рака толстой кишки, – наблюдается тяжелая и быстрая побочная реакция на препарат. Иногда реакция включает анафилаксию, опасное для жизни состояние, характеризующееся падением артериального давления, обмороком, затрудненным дыханием и хрипами.
Теперь исследователи, финансируемые Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), входящим в состав Национального института здоровья, обнаружили, что определенные ранее существовавшие антитела вызывают тяжелую реакцию на препарат. Это открытие, в свою очередь, позволило им объяснить необычный географический образец этой реакции, наблюдаемой среди людей в Соединенных Штатах. Необычные результаты этого расследования представлены в отчете, опубликованном 13 марта в Медицинском журнале Новой Англии.
«Эти интригующие результаты исследований не только потенциально важны для врачей, лечащих определенных онкологических больных, но также могут иметь более широкое значение для использования иммунотерапии при других заболеваниях», – отмечает Энтони С. Фаучи, М.D., Директор НИАИД.
Грантополучатель NIAID Thomas Platts-Mills, M.D., Ph.D., возглавляет Отделение аллергии и клинической иммунологии в Университете Вирджинии, руководил исследованием, чтобы выяснить причину клинической проблемы с цетуксимабом. Их недавно опубликованные результаты имеют непосредственное значение для оказания помощи онкологическим больным, – говорит д-р. Platts-Mills. «В связи с широким использованием цетуксимаба в лечении рака, может быть полезно предварительное обследование пациентов на наличие специфических антител IgE к цетуксимабу для выявления тех, кто подвержен риску серьезных побочных реакций, включая анафилаксию.”
Цетуксимаб представляет собой частично гуманизированное моноклональное антитело мыши, что означает, что оно продуцируется одной клеточной линией и действует против определенного белка. Препарат подавляет рецептор фактора роста, обнаруженный на поверхности клетки, тем самым контролируя рост раковых клеток.
Изучив научную литературу, исследовательская группа была заинтригована необычным географическим распределением пациентов с анафилаксией. Например, 22 процента пациентов, получавших цетуксимаб в Теннесси и Северной Каролине, имели анафилактические реакции, а еще более высокие показатели и группы случаев были зарегистрированы в регионах Арканзаса, Миссури и Вирджинии. Напротив, менее 1 процента пациентов, получавших цетуксимаб в Северо-восточном регионе США, страдали такими реакциями.
Анафилактические реакции обычно запускаются антителами к иммуноглобулину E (IgE), которые иммунная система вырабатывает после сенсибилизации в результате предшествующего воздействия аллергена, обычно безвредного вещества, которое у некоторых людей вызывает аномальный иммунный ответ. Но когда доктор. Платтс-Миллс и его сотрудники дополнительно проанализировали клинические данные и обнаружили еще одно необычное открытие. Анафилактические реакции у этих людей произошли в течение нескольких минут после их первого воздействия цетуксимаба, что позволяет предположить, что пациенты уже были подготовлены к ответу на цетуксимаб.
Затем исследователи предположили, что у этих пациентов были уже существующие антитела IgE, которые перекрестно реагировали с цетуксимабом, и что эти антитела IgE были направлены против конкретной молекулы сахара, присутствующей на цетуксимабе. Эта гипотеза частично основана на знании того, что у всех людей вырабатываются естественные антитела к сахарам, содержащимся в продуктах питания, бактериях и вирусах, хотя такие антитела не относятся к классу IgE и называются IgM.
Чтобы проверить свою гипотезу, доктор. Платтс-Миллс и его коллеги проанализировали антитела, присутствующие в сыворотке 538 человек. Они разработали методику измерения антител IgE к цетуксимабу и в дальнейших экспериментах доказали, что антитела IgE были направлены против молекул сахара на цетуксимабе.
538 образцов сыворотки включали образцы до лечения, взятые у 76 больных раком, леченных цетуксимабом, в основном из Теннесси, Арканзаса и Северной Каролины. Остальные образцы сыворотки – от людей из Нэшвилла, Северной Калифорнии и Бостона – служили в качестве контроля для исследования географических различий в показателях гиперчувствительности.
Исследователи обнаружили, что среди 76 онкологических больных у 25 развились реакции гиперчувствительности, а у 18 из этих людей наблюдалась положительная реакция на антитела IgE к препарату. Из 51 образца сыворотки от пациентов, у которых не было реакции гиперчувствительности, только у одного были такие антитела. В контрольных группах антитела IgE против цетуксимаба были обнаружены в 21% образцов из Нэшвилла, 6% образцов из Северной Калифорнии и менее 1% образцов из Бостона.
Хотя сообщалось о серьезных анафилактических реакциях после лечения несколькими различными моноклональными антителами, это первый раз, когда был определен четкий механизм, лежащий в основе такой реакции. «Доктор. Платтс-Миллс и его коллеги показали, что присутствие ранее существовавших IgE-антител к конкретной молекуле сахара на цетуксимабе позволяет предсказать реакцию гиперчувствительности на цетуксимаб », – говорит Маршал Плаут, штат Массачусетс.D., начальник отдела аллергических механизмов НИАИД. «Кроме того, их исследование отвечает на важный вопрос о том, как местная географическая распространенность этих антител приводит к региональным различиям в анафилактических реакциях на цетуксимаб.”
Теперь исследователи ищут ответы на еще один вопрос: что заставляет большую часть населения в определенных частях страны вырабатывать именно эти антитела IgE, которые реагируют с цетуксимабом?? Ведутся исследования, чтобы выяснить, вызваны ли специфические антитела IgE различиями в региональном воздействии клещей или других паразитов или инфекционных организмов.
Источник: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний