Исследовательская группа Массачусетской больницы общего профиля (MGH) определила новый механизм устойчивости к ингибиторам ангиогенеза – лекарствам, которые борются с раком путем подавления образования новых кровеносных сосудов. В своем отчете, опубликованном в Journal of Clinical Investigation, команда Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology в отделении радиационной онкологии MGH описывает обнаружение на моделях мышей того, как лечение антиангиогенезом индуцирует микросреду, которая подавляет действия иммунной системы, которые в противном случае помогли бы устранить опухоль. Они также разработали потенциальную стратегию обхода этого механизма сопротивления.
"Механизмы расшифровки и нацеливания, участвующие в устойчивости к антиангиогенной терапии, имеют решающее значение для реализации полного потенциала этой многообещающей терапии рака," говорит Дай Фукумура, доктор медицинских наук, заместитель директора Steele Labs, соавтор статьи. "Это не только первый отчет, исследующий роль в антиангиогенной терапии рака подмножества клеток врожденного иммунитета – Ly6Clow или неклассических моноцитов – это также первый отчет, в котором обнаружена иммуносупрессивная функция этих клеток и идентифицирована как ключевой механизм устойчивости к антиангиогенной терапии."
Ингибиторы ангиогенеза – часто назначаемые в сочетании с традиционными методами лечения – могут улучшить лечение нескольких типов рака, как за счет ограничения роста новых кровеносных сосудов, так и за счет "нормализация" аномальные сосуды внутри и вокруг опухоли, которые могут помешать как химиотерапии, так и лучевой терапии. Но устойчивость к антиангиогенной терапии ограничивает выживаемость препаратов. Несколько исследований предполагают роль в развитии резистентности иммунной системы, особенно врожденных иммунных клеток, подавляющих иммунную активность. Но как конкретные подмножества этих клеток способствуют устойчивости, не определено.
Серия экспериментов на мышиных моделях колоректального рака впервые показала, что лечение, блокирующее путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) – мишень одобренных антиангиогенных препаратов – вызывает накопление моноцитов и нейтрофилов. Вскоре стало очевидно, что накопление неклассических моноцитов – подмножество, ранее идентифицированное как патрулирующее здоровые кровеносные сосуды и, возможно, обладающее противоопухолевым действием при раке легких – было ответственно за развитие иммуносупрессивного микроокружения опухоли при колоректальном раке.
Исследовательская группа определила сигнальный путь, с помощью которого блокада VEGF индуцирует экспрессию молекулы CX3CL1 на опухолевых клетках, привлекая неклассические моноциты, несущие соответствующий рецептор. Эти клетки, в свою очередь, привлекают нейтрофилы с помощью другой молекулы, называемой CXCL5; и обе иммунные клетки экспрессируют факторы, которые ингибируют пролиферацию Т-клеток, снижая общий иммунный ответ на опухоль. Изучение образцов биопсии, взятых у людей до и после антиангиогенной терапии, показало, что экспрессия этих хемокинов – молекул, привлекающих иммунные клетки, – увеличивалась в ответ на лечение анти-VEGF.
Поскольку несколько методов экспериментального блокирования пути улучшили эффекты терапии анти-VEGF на моделях мышей, команда сотрудничала с исследователями Массачусетского технологического института для разработки потенциального подхода к генной терапии. Используя РНК-интерференцию, доставляемую наночастицами, против взаимодействия между CX3CL1 и его рецептором, этот подход значительно снизил инфильтрацию неклассических моноцитов в обработанные опухоли и увеличил положительные эффекты терапии против VEGF на модели мышей.
"Механизмы воздействия на резистентность могут повысить эффективность антиангиогенных терапевтических препаратов и помочь выполнить их обещание против рака," говорит Фукумура, доцент кафедры радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы (HMS). "Обнаружение в нашем исследовании нового механизма устойчивости к терапии против VEGF и молекулярного механизма, лежащего в основе этой устойчивости, предлагает основу для разработки новых и эффективных иммунотерапевтических стратегий для лечения солидных опухолей."
Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории Стила и соавтор отчета Journal of Clinical Investigation, добавляет:, "Опухоли также ускользают от иммунной системы через молекулы иммунных контрольных точек, такие как PD-1 и CTLA-4, которые являются мишенями для недавно одобренных лекарств. Но эта стратегия была эффективна только при некоторых типах опухолей и только у части пациентов. Терапевтические стратегии, основанные на наших выводах относительно иммуносупрессивного действия неклассических моноцитов, могут иметь синергетический эффект с одобренными ингибиторами иммунных контрольных точек." Джайн – повар-профессор радиационной онкологии (биологии опухолей) в HMS.