Рак желудка, также известный как рак желудка, плохо поддается лечению, и в настоящее время он является третьей по значимости причиной смерти от рака в мире (после рака легких и печени). Исследователи обнаружили, что некоторые лекарства, которые в настоящее время используются для лечения рака груди, яичников и поджелудочной железы, также могут использоваться для лечения определенных видов рака желудка с определенным типом мутаций (геномный молекулярный отпечаток пальца).
Недавние исследования показали, что определенный геномный молекулярный отпечаток, называемый сигнатурой 3, связан с клетками, которые имеют дефектные механизмы восстановления ДНК, например, из-за дефектных генов BRCA1 или BRCA2, которые связаны с раком груди. Раковые клетки, несущие сигнатуру 3, имеют дефекты, которые не позволяют им эффективно восстанавливать повреждения своей ДНК. Из-за своей неспособности восстанавливать повреждения ДНК эти клетки становятся уязвимыми для препаратов платины и ингибиторов PARP, которые атакуют ДНК, вызывая ее разрушение. Поскольку повреждение ДНК не может быть восстановлено, раковая клетка умирает.
Таким образом, подпись 3 может предсказать, какие виды рака будут реагировать на определенные лекарственные препараты. Первоначально обнаруженная только при некоторых формах рака груди, яичников и поджелудочной железы, сигнатура 3 может присутствовать и при других формах рака человека, и исследователи в этом последнем исследовании стремились выяснить, какие другие виды рака содержат этот ключ к лекарственной уязвимости.
"Мы проанализировали раковые геномы 10250 пациентов, выполнив крупномасштабный вычислительный скрининг 36 различных типов опухолей, ища паттерн Сигнатуры 3 в каждом образце. Мы не только подтвердили наличие сигнатуры 3 в значительном проценте случаев рака груди, яичников и поджелудочной железы, мы также обнаружили этот молекулярный отпечаток примерно в 10% случаев рака желудка," сказал д-р Людмил Александров, автор-корреспондент и сотрудник Оппенгеймера в Лос-Аламосской национальной лаборатории в США. "Эта подгруппа рака желудка, вероятно, имеет дефектный механизм восстановления разрывов ДНК и, следовательно, может быть восприимчивой к существующим методам лечения, таким как препараты платины или препараты, ингибирующие PARP."
В дополнение к обнаружению паттерна сигнатуры 3 при раке желудка, исследование количественно оценило его возникновение при других типах рака. Он показал, что 30% случаев рака яичников, 27% рака груди и 8% рака поджелудочной железы демонстрируют этот молекулярный отпечаток, что выше, чем первоначально предполагалось. Предыдущие исследования с использованием данных полногеномного секвенирования показали, что рак поджелудочной железы, несущий отпечаток пальца сигнатуры 3, очень хорошо реагирует на терапию платиной. Это говорит о том, что наличие сигнатуры 3 можно использовать в качестве биомаркера для определения таргетной терапии не только некоторых видов рака желудка, но также рака груди, яичников и поджелудочной железы.
Предыдущие исследования показали важность двух генов, BRCA1 и BRCA2 для рака груди и яичников, и в настоящее время клиницисты нацелены на терапию платиной или ингибиторы PARP на пациентов с раком груди и яичников, у которых есть мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Однако это исследование показывает, что эти два гена – только часть истории.
"В то время как все пациенты с мутациями BRCA1 и BRCA2 показывают этот отпечаток пальца сигнатуры 3, есть также много пациентов, у которых есть сигнатура 3, но нет мутаций в BRCA1 и BRCA2. Сосредоточившись исключительно на этих двух генах, врачи могут упустить многих онкологических больных с геномной сигнатурой 3, которым могут быть полезны препараты-ингибиторы PARP или терапия платиной." Говорит профессор Суэт Йи Люнг, заведующий кафедрой генетики и геномики рака желудочно-кишечного тракта Гонконгского университета "Даже только при раке груди вы можете потенциально удвоить размер популяции, которую можно лечить с помощью этой терапии."
Препараты-ингибиторы PARP отключают специфический фермент репарации ДНК, поли-АДФ-рибозную полимеразу, и, поскольку они более целенаправленны, они вызывают гораздо меньше побочных эффектов, чем препараты платины. Олапариб (торговое название Lynparza) – новейший препарат-ингибитор PARP, лицензированный для использования против рака яичников, но с использованием Signature 3 в качестве маркера этот и будущие препараты-ингибиторы PARP могут быть использованы для лечения других типов рака, таких как рак желудка. Это позволит врачам более эффективно лечить больше пациентов.
Пока это было показано только в лабораторных условиях с использованием геномики. Следующими шагами будет клиническое испытание этих методов лечения, чтобы увидеть, действительно ли пациенты с раком, имеющим молекулярный отпечаток сигнатуры 3, действительно реагируют на эти методы лечения, как и предполагалось. Чтобы запустить новое лекарство, требуются многолетние исследования, поскольку любое новое лечение должно быть не только эффективным, но и доказывать его безопасность для людей. Однако ингибиторы PARP уже доступны и проверены на безопасность, что может ускорить процесс утверждения их использования для лечения других видов рака.
"Это чрезвычайно захватывающее открытие, которое показывает важность геномного секвенирования для персонализированного здравоохранения в будущем." говорит профессор Майкл Стрэттон, автор-корреспондент и директор института Wellcome Trust Sanger. "В ближайшие годы рутинный геномный анализ раковых заболеваний может показать, какие из них имеют отпечаток 3, а также предоставить информацию и преобразовать лечение тысяч пациентов с этими специфическими видами рака груди, яичников, поджелудочной железы и желудка."