Когда U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первые клеточные генные методы лечения рака в 2017 г.
В этих методах лечения используются иммунные клетки, называемые Т-клетками, генетически сконструированные с так называемыми химерными антигенными рецепторами или CAR. Успехи этих CAR-Т-клеток в борьбе с некоторыми видами рака крови взволновали пациентов и медицинское сообщество.
Но у этих методов лечения есть недостатки. Они должны разрабатываться по индивидуальному заказу из собственных клеток каждого пациента – дорогостоящий и сложный с точки зрения логистики процесс, который часто занимает недели. У многих отчаянно больных пациентов нет этого времени. Иногда клетки могут вызывать опасные иммунные реакции. И они не работают против некоторых видов рака, в том числе многих солидных опухолей.
Стремясь преодолеть эти препятствия, биофармацевтическая компания San Diego’s Fate Therapeutics и Калифорнийский университет в Сан-Диего совместно разрабатывают другой вид клеточной терапии. Они используют иммунную клетку другого типа, называемую естественной клеткой-киллером, или NK-клеткой.
Естественные клетки-киллеры обладают собственными способностями вынюхивать больные или инфицированные клетки. Поскольку рак действует по-разному, некоторые из них, по-видимому, более эффективно лечатся этими клетками.
И вместе с UCSD, Fate готовит более совершенные версии этих клеток, которые обещают дополнительные преимущества, такие как упрощение производства и, в конечном итоге, оснащение передовыми технологиями для преодоления резистентных опухолей.
Обещание этих менее известных родственников Т-лимфоцитов породило их собственную область терапии. Он достаточно большой для конференций, посвященных этим ячейкам, в том числе конференции в Сан-Диего прошлой весной. Другие компании, разрабатывающие методы лечения естественными клетками-киллерами, включают Celgene и Celularity, обе из Нью-Джерси; и Ziopharm Oncology, Бостон.
В сотрудничестве с Калифорнийским университетом в Сан-Диего Fate Therapeutics занимается генетической инженерией естественных клеток-киллеров для создания так называемых CAR NK-клеток. Завершение сотрудничества с университетом возглавляет д-р. Дэн Кауфман, профессор отделения регенеративной медицины и директор по клеточной терапии в Медицинской школе Калифорнийского университета в США. Он начал работать с Fate несколько лет назад, когда учился в Университете Миннесоты.
Кауфман и Фейт говорят, что терапия естественными клетками-киллерами дополняет терапию Т-лимфоцитами, но не заменяет ее. Fate также разрабатывает терапию CAR Т-клетками в сотрудничестве с Мемориальным онкологическим центром им. Слоуна Кеттеринга.
По словам Кауфмана, естественные клетки-киллеры имеют ряд потенциальных преимуществ перед Т-лимфоцитами. Они не обязательно исходят от пациента, они потенциально более безопасны и могут быть эффективны против рака, который не так легко поражается Т-клетками.
"Один конкретный тип лейкемии, по-видимому, весьма чувствителен к (естественным киллерам) клеткам," Кауфман сказал. "Частично цель состоит в том, как сделать эту терапию более стандартизированной и как потенциально воздействовать на другие, более устойчивые опухоли, включая солидные опухоли?"
Сейчас судьба находится на ранних стадиях тестирования терапии естественными клетками-киллерами у пациентов с различными солидными опухолями, включая резистентный или рецидивирующий рак яичников, а также форму резистентной лейкемии.
Пока что этот непроработанный продукт под названием NK100 демонстрирует безопасность и первые признаки потенциальной эффективности у небольшого числа пациентов.
По словам Кауфмана, клетки обычно берут у здоровых родственников. Они должны иметь иммунитет, соответствующий пациенту, но совпадение не должно быть таким же близким, как при трансплантации костного мозга. Тем не менее, каждая доза все равно должна готовиться индивидуально.
ПРИСОЕДИНЕНИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТК
«Fate также работает над совершенно новым подходом к иммунотерапии рака», – сказал Скотт Волчко, президент и главный исполнительный директор компании.
Этот новый подход начинается с типа стволовых клеток, называемых индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками или ИПСК. Эти клетки создаются в лаборатории из взрослых клеток, конструируются и используются в качестве возобновляемого источника для производства клеток, включая естественные клетки-киллеры или Т-клетки.
По словам Волчко, если этот подход успешно пройдет клинические испытания, клеточную терапию больше не нужно будет разрабатывать индивидуально для каждого пациента. "Вы можете производить много доз заранее, за один производственный цикл. Вы можете заморозить эти дозы и отправить (естественные киллеры) клетки или Т-клетки по мере необходимости для лечения пациента."
Fate, публичная компания, была основана в 2007 году благодаря работе ведущих ученых, занимающихся стволовыми клетками. К ним относятся Шэн Дин, затем в Scripps Research, а теперь в Калифорнийском университете в Сан-Франциско; и Рудольф Яениш из Массачусетского технологического института в Кембридже, Массачусетс. Оба являются экспертами в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках и разработали более эффективные методы их получения.
Fate называет свой первый препарат на основе стволовых клеток, состоящий из естественных клеток-киллеров, как FT500. Судьба намерена начать тестирование в начале 2019 года терапии в сочетании с хорошо зарекомендовавшим себя классом препаратов для иммунотерапии рака, называемым ингибиторами контрольных точек.
По словам Волчко, к концу года судьба ожидает получить зеленый свет на клинические испытания FT500. Если все пойдет хорошо, лечение следует начать в начале следующего года.
Следующим шагом будет добавление генной инженерии к стволовым клеткам, производящим CAR NK-клетки. Судьба намерена запросить у регулирующих органов разрешение на начало клинических испытаний в середине 2019 года. Ожидается, что фактическое тестирование этой терапии под названием FT519 начнется позже в 2019 году.
ОДИНАКОВАЯ КОМАНДА, РАЗНЫЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ
Природные киллеры и Т-клетки относятся к двум разным ветвям иммунной системы: адаптивной и врожденной. Для максимальной эффективности в борьбе с раком Судьба хочет задействовать оба.
Т-клетки являются частью адаптивной иммунной системы, которая обеспечивает целенаправленный ответ на определенные инфекции. Но адаптивному отклику нужно время, чтобы сработать. Чтобы противостоять непосредственной угрозе, другие иммунные клетки вмешиваются, чтобы обеспечить готовые ответы, подходящие для большинства инфекций. Естественные клетки-киллеры принадлежат этому крылу, врожденной иммунной системе.
По словам Кауфмана, у естественных клеток-киллеров есть набор зондов, которые определяют вероятные опасности. Они отвечают, выделяя химические вещества, которые непосредственно убивают клетки-мишени, а также другие сигналы, вызывающие адаптивную иммунную систему.
FT500 должен быть протестирован с ингибиторами контрольных точек, потому что комбинация должна усилить противораковый ответ, сказал Волчко.
Ингибиторы контрольных точек снимают тормоз Т-лимфоцитов, позволяя им распознавать и атаковать опухолевые клетки. Но Т-клетки должны добраться до опухоли, чтобы этот ответ сработал.
По словам Волчко, естественные клетки-киллеры и ингибиторы контрольных точек могут запустить этот процесс. Комбинация раскрывает обе стороны иммунной системы, при этом различные клетки работают в тандеме, чтобы нацеливать и уничтожать опухолевые клетки, сказал Волчко.
"Как только клетки (естественные киллеры) вступают в контакт с опухолью, ингибиторы контрольных точек могут позволить собственным Т-клеткам организма распознавать и уничтожать опухоль."
ДОБАВЛЕНИЕ ТЕХНОЛОГИИ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
По словам Боба Валамера, директора по развитию Fate, для производства готовой терапии естественными клетками-киллерами из стволовых клеток Fate и Кауфман объединились, внося свой собственный опыт.
Технология стволовых клеток необходима, потому что прямая генная инженерия естественных клеток-киллеров не работает. Но когда стволовые клетки сконструированы, они могут быть расширены во многие другие стволовые клетки. Затем эти стволовые клетки могут быть тщательно изучены, чтобы выбрать линию высочайшего качества для превращения в естественные клетки-киллеры.
Этот путь от недифференцированной стволовой клетки к дифференцированной взрослой клетке известен в данной области как клеточная судьба. Благодаря опыту компании в направлении клеток по желаемому пути Fate Therapeutics получила свое название
Кауфман сказал, что сочетание технологии стволовых клеток, генной инженерии и готового использования дает очень универсальную платформу – естественные клетки-киллеры, которые можно вводить по мере необходимости и спроектировать для борьбы с раком.
Кроме того, могут быть добавлены другие функции, такие как механизмы безопасности, чтобы сделать еще более многогранные клетки, убивающие рак, сказал Кауфман.
Эти дополнительные функции появятся в ближайшее время, сказал Волчко: Сначала о главном.
Для получения информации о клинических испытаниях Fate Therapeutics посетите сайт fatetherapeutics.com / pipeline