Чтобы иммунотерапия рака помогала большему количеству людей, думайте о мелочах.
Маленькие молекулы, то есть.
Основной класс агентов иммунотерапии рака, известный как ингибиторы контрольных точек, оживляет активность иммунных клеток, которые раковые клетки убаюкивают. Как правило, эти агенты представляют собой антитела: высокоспецифичные, но объемные белки, которые с трудом проникают в организм.
Если ученые хотят повысить способность иммунных клеток убивать раковые клетки, тогда есть множество других инструментов – обширные библиотеки более традиционных "маленькие молекулы"- потенциально доступны. Им нужен способ разобраться в них, платформа для проверки тысяч лекарств.
Об этом сообщают исследователи Эмори в новой статье по клеточной химии. Они также демонстрируют, что класс препаратов, называемых антагонистами IAP, один из которых уже проходит клинические испытания, может способствовать иммунной активности против раковых клеток в их организме.
Хотя ингибиторы контрольных точек в настоящее время одобрены FDA для лечения нескольких типов рака, многим пациентам они не помогают. Поиск лекарств, ослабляющих другие части иммунного ответа, может повысить эффективность, особенно в отношении типов рака, против которых ингибиторы контрольных точек неэффективны сами по себе.
Ведущий автор Хайан Фу, Ph.D., заведующий кафедрой фармакологии и химической биологии Медицинской школы Университета Эмори говорит, что усилия по открытию лекарств в иммунотерапии рака в основном сосредоточены на регуляторных молекулах вне клеток, до которых легко могут добраться антитела.
"Это надежная система совместного культивирования, которая позволяет проводить высокопроизводительный скрининг на иммунотерапию рака," Фу говорит. "Внутри клетки много целей. Мы хотим пролить свет на эти внутриклеточные цели."
Работая с Фу, инструктор Сюлей Мо, Ph.D. и его коллеги создали систему, которая может проверять, повышают ли соединения способность иммунных клеток человека подавлять рост раковых клеток. Они называют это HTiP, потому что "Платформа для фенотипического скрининга высокопроизводительных иммуномодуляторов."
Система HTiP использует смесь иммунных клеток человека в сочетании с раковыми клетками, несущими известную мутацию, стимулирующую рост. Исследователи Emory начали с хорошо известного онкогена KRAS и сравнили действие раковых клеток (линии клеток рака толстой кишки и легких) с мутацией KRAS и без нее. Наличие мутации KRAS было иммунодепрессивным, что означает, что в системе Эмори мутация KRAS обеспечивает устойчивость против иммунных клеток, убивающих раковые клетки.
Мо проверил библиотеку из примерно 2000 известных соединений, выделив лекарственное средство биринапант. Он усиливает активность иммунных клеток против раковых клеток, но мало влияет на раковые клетки сам по себе. Биринапант является частью класса препаратов, называемых антагонистами IAP, которые уже изучаются на предмет противоопухолевой активности.
"Это было убедительным доказательством их значимости в качестве усилителей иммунной системы," Фу говорит. "Это была своевременная проверка нашей системы."
Фактически, биринапант тестируется в сочетании с ингибитором контрольных точек. Исследователи обнаружили, что два других антагониста IAP имели аналогичные эффекты в той же системе.
Платформа скрининга не зависит от механизма иммуносупрессии KRAS или конкретного типа иммунных клеток. Фу отмечает, что большинство ингибиторов контрольных точек, по-видимому, действуют на цитотоксические Т-клетки, но платформа скрининга использует комбинацию типов иммунных клеток.
"Эффект в нашей системе может исходить от любого или всех этих типов клеток," он говорит. "Адаптивный или врожденный ответ."
Все, что нужно, – это соединение, которое обращает вспять эффект мутации KRAS. По его словам, систему можно легко модифицировать, чтобы проверить влияние других онкогенных мутаций или сосредоточиться на одном конкретном типе опухолевых антиген-специфических иммунных клеток. Команда также планирует расширить свои усилия по скринингу, поскольку 2000 соединений на самом деле мало по сравнению с количеством потенциальных лекарств.