"Разрушительный" а также "мрачный." Так ведущие исследователи описывают нынешнюю перспективу злокачественных опухолей головного мозга. Средняя выживаемость пациентов с мультиформной глиобластомой, или GBM, составляет всего 14.2 месяца.
Новое исследование Мичиганского университета поддерживает сочетание двух подходов к борьбе с глиомами: атаковать опухоль с помощью генной терапии, одновременно повышая способность иммунной системы бороться с ней.
Статья была недавно опубликована в официальном журнале Американского общества генетики «Молекулярная терапия» & Клеточная терапия.
"Мы надеемся, что реализация нашей стратегии генной терапии глиом, используемой в сочетании с блокадой иммунных контрольных точек, в конечном итоге обеспечит успешное лечение пациентов с этим разрушительным раком мозга," говорит Мария Кастро, доктор философии.D., соавтор и профессор нейрохирургии, клеточной биологии и биологии развития.
Нарушение плана раковых клеток
Опухоли ускользают от Т-клеток-истребителей, которые в противном случае атаковали бы их, обманывая иммунную систему и создавая среду для роста опухоли.
Цель иммунотерапии рака, с несколькими вариантами лечения, одобренными FDA, – вернуть иммунную систему в действие. Как только иммунные клетки распознают раковые клетки, они получают возможность атаковать и убивать их.
"Ингибиторы иммунных контрольных точек усиливают Т-клеточные ответы и в настоящее время проходят клинические испытания для увеличения опосредованного Т-клетками уничтожения опухолей," говорит Педро Левенштейн, M.D., Ph.D., соавтор.
Команда U-M использовала блокаду иммунных контрольных точек в сочетании с генной терапией, чтобы заблокировать раковые клетки от захвата иммунной системы хозяина.
Исследователи сообщают, что накопление иммуносупрессивных клеток, MDSC, в среде глиомы является одним из способов, которыми глиобластомы блокируют иммунную систему. Команда также намеревалась исчерпать большой запас MDSC и изучить, позволит ли это иммуноопосредованная генная терапия уничтожить глиобластому на моделях мышей.
"Мы впервые доказали, что тип иммунодепрессивных клеток в опухолевой среде играет важную роль в определении воздействия иммунотерапии," Кастро говорит.
Добавление генной терапии
Команда Кастро и Левенштейна объединила подход блокады иммунных контрольных точек с генной терапией.
Это повлекло за собой введение в опухоль аденовирусных векторов, несущих тимидинкиназу простого герпеса 1, с последующим введением противовирусного препарата, чтобы вызвать гибель опухолевых клеток. Его использовали в сочетании с другим аденовирусным вектором, несущим иммуностимулирующий белок, цитокин, для набора иммунных клеток в опухоль.
Исследователи обнаружили, что подход генной терапии дает более сильные результаты при использовании в сочетании либо с истощением иммуносупрессивных клеток из опухолевой массы, либо с блокадой иммунных контрольных точек.
Грозная пара
Команда Кастро и Левенштейна использовала то, что называется "Спящая красавица" метод вставки мутировавших генов, которые, как известно, участвуют в развитии рака, в стволовые клетки мозга новорожденных мышей. Эти раковые стволовые клетки были использованы для создания доклинических моделей, относящихся к глиобластоме человека.
"Мы сообщаем о гораздо более высокой терапевтической эффективности доклинических моделей опухоли головного мозга с использованием комбинации обоих методов лечения, что приводит к увеличению средней выживаемости," Левенштейн говорит. "Этот эффект не наблюдается ни при одном подходе отдельно."
Тестирование подхода
"Наша работа показала, что преодоление подавления иммунитета, вызванного опухолью головного мозга, имеет решающее значение для повышения эффективности противоопухолевой иммунотерапии," говорит первый автор Неха Камран, Ph.D., научный сотрудник нейрохирургии UM в лаборатории Castro / Lowenstein. "Эти знания помогут нам разработать методы иммунотерапии для пациентов с этим тяжелым заболеванием."
По словам авторов, реализация проста. Это будет включать генную терапию, проводимую во время операции, и системную доставку ингибиторов иммунных контрольных точек, например, посредством внутривенной инъекции.
В U-M проводится клиническое исследование взрослых с глиобластомой, в котором тестируется комбинированный подход с другой формой иммуносупрессивного лечения. И ингибиторы иммунных контрольных точек одобрены FDA и продолжают набирать популярность, хотя они являются дорогостоящими для многих пациентов, которые не участвуют в испытании, которое предоставляет лекарство. Пациентам также приходится сталкиваться с побочными эффектами очень активной иммунной системы, такими как сыпь и диарея.
Кастро надеется, что эти недавние достижения будут означать быстрое продвижение к представлению на одобрение FDA нового комбинированного подхода ее команды.