Исследование Ludwig Cancer Research предполагает, что клиническая эффективность блокады контрольных точек, новой мощной стратегии использования иммунного ответа для лечения рака, может быть значительно улучшена в сочетании с онколитической виротерапией, исследовательским вмешательством, которое использует вирусы для уничтожения опухолей.
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Science Translational Medicine, оценивалась комбинированная терапия, при которой вирус болезни Ньюкасла (NDV), вирус птицы, обычно не опасный для человека, вводился непосредственно в одну из двух опухолей меланомы, имплантированных мышам, с последующей инъекцией. антитело, которое по существу ослабляет иммунный ответ. Исследователи сообщают, что комбинация вызвала мощный и системно эффективный противоопухолевый иммунный ответ, который также уничтожил неинфицированную опухоль. Даже те типы опухолей, которые до сих пор доказали свою устойчивость к блокаде контрольных точек и другим иммунотерапевтическим стратегиям, были восприимчивы к этой комбинированной терапии.
"Многие пациенты прошли курс иммунотерапии от рака," говорит Дмитрий Замарин, член совместной лаборатории Людвига в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга (MSK) и ведущий автор исследования вместе с Джеймсом Эллисоном из онкологического центра доктора медицины Андерсона в Хьюстоне и Джеддом Волчоком, директором совместной лаборатории Людвига в MSK. "Но они не были эффективны для всех пациентов или против всех типов рака, поскольку большинство видов рака могут сильно подавлять иммунные реакции. Мы хотим расширить преимущества иммунотерапии для большего числа пациентов и оптимизировать их использование против более широкого спектра видов рака."
Замарин и его коллеги обнаружили, что воспалительный иммунный ответ, индуцированный в опухоли NDV, в первую очередь объясняет эффективность терапии. Антитело, блокирующее контрольную точку, используемое в этом исследовании, связывает CTLA-4, молекулу, обнаруженную в иммунных клетках, которая действует как тормоз (или "контрольно-пропускной пункт") на иммунный ответ. Версия этого антитела уже используется для лечения рака, и она доказала свою эффективность в клинических испытаниях, оценивающих ее комбинацию с другой иммунотерапией.
Исследователи заметили, что когда NDV вводили в опухоль, имплантированную мышам, убивающие рак иммунные клетки хлынули в эту опухоль. "Но мы также обнаружили, к нашему удивлению, что аналогичная инфильтрация активированных иммунных клеток произошла в отдаленной опухоли, в которой вирус никогда не был обнаружен," говорит Замарин.
Исследователи показывают, что инфекция NDV предупреждает Т-клетки иммунной системы о наличии раковых клеток, которые в противном случае подавляют иммунный надзор и атаку. Последующая инъекция антитела против CTLA-4 настолько резко усиливает зарождающийся противоопухолевый ответ, что преодолевает иммуносупрессию опухоли и разрушает как опухоли, подвергшиеся воздействию NDV, так и неэкспонированные опухоли. И эффект кажется стойким. Когда те же опухоли повторно вводятся леченым животным, они быстро устраняются.
Замарин объясняет, что сочетание двух терапевтических стратегий позволяет преодолеть ограничения каждой из них. Онколитической виротерапии долгое время препятствовала тенденция иммунной системы отключать системные вирусы задолго до того, как они смогут воздействовать на опухоли. В текущем исследовании эта проблема была решена путем введения NDV непосредственно в опухоль.
Между тем, блокада контрольно-пропускных пунктов оказалась неэффективной против опухолей, подавляющих иммунное обнаружение и атаку. Исследователи обнаружили, что NDV побуждает клетки таких опухолей выдавать себя иммунной системе, когда они сообщают ей о вирусе. Как следствие, эта стратегия даже сделала опухоли толстой кишки и простаты, устойчивые к иммунотерапии, восприимчивыми к блокаде контрольных точек.
Команда также обнаружила, что NDV можно использовать для усиления эффектов исследовательской иммунотерапии, известной как адаптивный перенос Т-клеток, при которой Т-клетки берутся у пациентов, обучаются распознавать определенные опухоли, а затем повторно вводятся в их тела. Адаптивному переносу также препятствует способность опухолей подавлять иммунные реакции.
Предварительное лечение NDV может аналогичным образом повысить эффективность других иммунотерапевтических препаратов. Кроме того, отмечает Замарин, NDV может быть спроектирован для упаковки и экспрессии иммунных факторов, которые могут дополнительно усиливать желательные элементы противоопухолевого ответа. В настоящее время исследователи работают над расширением производства NDV и разработкой протоколов для оценки их комбинированной терапии на ранних стадиях клинических испытаний.