Как сделать иммунную систему более мощной против рака? Чтобы решить этот важный вопрос, доктор. Лян-Пинг Ли и профессор Томас Бланкенштейн из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) Берлин-Бух и Charité – Universitätsmedizin Berlin в Германии посвятили десять лет исследований разработке нового метода. Исследователи модифицировали рецепторы Т-клеток (TCR), антенно-подобные структуры Т-клеток, чтобы они больше не игнорировали раковые клетки, а вместо этого специально отслеживали и распознавали их. Эта модификация является предварительным условием для того, чтобы иммунная система разрушала раковые клетки. Исследователи разработали мышь с целым репертуаром этих рецепторов Т-клеток человека с целью использования этих рецепторов в будущем для целевой иммунотерапии пациентов.
Т-клетки иммунной системы обладают рецепторами на своей поверхности, с помощью которых они могут распознавать бактерии, вирусы и грибки и которые позволяют иммунной системе бороться с чужеродными захватчиками и уничтожать их. Однако в то же время Т-клетки должны различать "себя" а также "иностранный" – между собственными белками организма и чужеродными белками – чтобы иммунная система переносила собственные ткани организма. Если иммунная система больше не может проводить эту дифференциацию, она атакует "себя" структуры, приводящие к аутоиммунным заболеваниям, таким как диабет 1 типа или рассеянный склероз.
Однако при раковых заболеваниях иммунная система, по-видимому, ограничена в своей реакции. Раковые клетки происходят из собственной ткани организма, поэтому иммунная система, очевидно, не может их распознать – и это, хотя раковые клетки часто имеют антигены (от греческого слова antigennan, что означает "производить против"), которые делают их узнаваемыми как опухолевые клетки и патологически измененные клетки.
Профессор Томас Бланкенштейн и его исследовательская группа из MDC и Charité хотят сломить эту толерантность к раковым клеткам. В своих исследованиях они использовали процесс, который у млекопитающих автоматически делает зрелые иммунные клетки из незрелых Т-клеток. Незрелые Т-клетки еще не обладают никакими Т-клеточными рецепторами и поэтому должны мигрировать из костного мозга в тимус. В этой железе, которая является частью иммунной системы, гены рецепторов Т-лимфоцитов, с помощью которых Т-лимфоциты распознают антигены, подвергаются случайной перестройке генов.
Каждый из миллионов сгенерированных Т-клеток экспрессирует только один Т-клеточный рецептор на поверхности клетки, с помощью которого распознается антиген. Однако в тимусе все Т-клетки, распознающие "себя" структуры деактивированы. Т-клетки, которые специфически нацелены на чужеродные антигены, избавлены от этих механизмов толерантности. Например, у мыши не развивается толерантность к антигенам раковых клеток человека.
"Вероятно, ни одна другая трансгенная мышь не имеет такого количества генных сегментов человека"
Рецепторы Т-клеток (TCR) состоят из альфа- и бета-цепей. Профессор Бланкенштейн и его исследовательская группа увеличили строительные блоки ДНК человека для этих цепей с помощью искусственной хромосомы (YAC – искусственная хромосома дрожжей), а затем внедрили их в эмбриональные стволовые клетки мыши. Всего было около 2 миллионов строительных блоков ДНК, соответствующих 2 мегабазам или около 170 генным сегментам. "Вероятно, ни одна другая трансгенная мышь не имеет такого количества генных сегментов человека," сказал профессор Бланкенштейн.
Трансгенная мышь с рецепторами Т-клеток человека
За десять лет опытно-конструкторских работ исследователи из Берлина использовали эмбриональные стволовые клетки, содержащие человеческую ДНК, для выведения трансгенных мышей, которые обладают всеми возможными рецепторами Т-клеток человека на своих Т-клетках. "Эти рецепторы Т-клеток человека у мышей распознают человеческие антигены раковых клеток человека. Для мышей опухолевые антигены человека чужеродны," Профессор Бланкенштейн объяснил. "Такие высокоэффективные Т-клеточные рецепторы не существуют у людей. Они уничтожаются в организме человека, чтобы не дать им атаковать собственные структуры тела. Только Т-клетки остаются с менее эффективными Т-клеточными рецепторами," он подчеркнул.
Исследователи стремятся изолировать эти высокоаффинные человеческие Т-клеточные рецепторы мышей, для которых человеческие раковые антигены являются чужеродными, и ввести их в Т-клетки больных раком. Таким образом, эффективность неэффективных Т-лимфоцитов пациентов будет повышена для уничтожения раковых клеток. В отличие от трансплантации костного мозга, при которой многие Т-клетки трансплантата активируются у реципиента, что может привести к опасному для жизни разрушению здоровых клеток, этот терапевтический подход является очень избирательным. С помощью этого метода исследователи надеются избежать чрезмерной реакции иммунной системы.
Еще неизвестно, сохранят ли высоко модернизированные человеческие Т-клетки мыши свою высокую эффективность у людей. В настоящее время исследователи готовят первое клиническое испытание, в котором они будут проверять эффективность и переносимость этих Т-клеточных рецепторов у онкологических больных.