По мнению исследователей Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (MSKCC), белые кровяные клетки человека, созданные для распознавания других злокачественных иммунных клеток, могут обеспечить новую терапию для пациентов с высоколетальными В-клеточными формами рака, такими как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Путем введения повторных доз Т-клеток, предназначенных для экспрессии искусственного рецептора, распознающего В-клетки человека, исследователи смогли искоренить рак у 44% мышей, несущих ВСЕ опухоли человека.
Их результаты, опубликованные 15 сентября в выпуске Clinical Cancer Research, журнала Американской ассоциации исследований рака, показывают, что модифицированные Т-клетки – белые кровяные тельца, которые активно борются с инфекциями – могут быть эффективными в борьбе со злокачественными новообразованиями, связанными с В-клетками ( иммунные клетки, которые вырабатывают антитела), такие как хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), ОЛЛ, неходжкинская лимфома (НХЛ). Ученые постоянно проводят исследование с использованием этих Т-лимфоцитов при ХЛЛ, и недавно они приступили к этапам планирования исследования на пациентах с ОЛЛ.
«Иммунная система эволюционировала для защиты организма от инфекций и больных клеток, но ей трудно распознавать злокачественные клетки, поскольку они в основном кажутся нормальными для иммунной системы», – сказал ведущий автор исследования Ренье Дж. Брентдженс, М.D., Ph.D., врач-онколог в отделении лейкемии при MSKCC. «Идея состоит в том, что мы можем взять собственные Т-клетки пациента, перевоспитать их, вставив в них ген, который позволит им вырабатывать рецептор для распознавания В-клеточного рака, а затем вернуть их пациенту, где они смогут атаковать и убивать опухолевые клетки.”
Доктор. Брентдженс добавляет. Трансплантация стволовых клеток человека после лучевой или химиотерапии в настоящее время включена в лечение нескольких злокачественных новообразований B-клеток.
Чтобы заставить Т-клетки распознавать В-клетки, доктор. Брентдженс и его коллеги создали ген, кодирующий белок клеточной поверхности – искусственный Т-клеточный рецептор, называемый рецептором химерного антигена, – разработанный для специфического связывания с CD19, молекулой, обнаруженной на поверхности В-клеток и В-клеточных раковых опухолей. Рецепторы антигена – это то, что позволяет Т-клеткам в сочетании с другими частями иммунной системы распознавать и атаковать инфицированные или злокачественные клетки. Этот химерный ген, сформированный из активных частей нескольких генов, связанных с иммунной системой, создает химерный антигенный рецепторный белок, называемый 19-28z, который не требует других костимулирующих сигналов для полной активации Т-клеток, по словам доктора доктора наук. Brentjens.
Доктор. Брентдженс и его коллеги использовали сконструированный ретровирус для вставки гена рецептора химерного антигена в Т-клеточную ДНК. Ретровирусы вставляют ДНК, полученную из их РНК, в ДНК клетки-хозяина, которая затем использует гены, кодируемые вирусным вектором, для производства специфических белков. В этом случае исследователи заразили здоровые Т-клетки модифицированными ретровирусами, содержащими ген, кодирующий 19-28z. Затем внутренние белковые средства Т-клетки производят химерный рецептор, как если бы он был одним из ее собственных природных рецепторов антигена.
В «Клинических исследованиях рака» исследователи MSKCC подробно описывают создание 19-28z, их рецептора химерного антигена «второго поколения», и его эффективность в стимулировании Т-клеток человека как в культуре, так и на животной модели рака человека. Они также сравнили Т-клетки, сконструированные с 19-28z, с Т-клетками, сконструированными с рецептором химерного антигена «первого поколения», у которых отсутствует костимуляторный сигнал, обнаруженный в 19-28z. Их результаты показали, что рецептор 19-28z «второго поколения» превосходит рецептор «первого поколения», и что эта Т-клеточная терапия лучше всего работает при введении мышам с помощью нескольких еженедельных инъекций.
«Повторное усиление новых Т-лимфоцитов во время терапии для улучшения устойчивости Т-лимфоцитов повышает эффективность этих Т-лимфоцитов в уничтожении раковых В-клеток», – сказал д-р. Brentjens. «Эта концепция устойчивости Т-лимфоцитов, имеющая решающее значение для эффективности лечения, является тем, что мы продолжаем изучать в текущих и предстоящих клинических испытаниях.”
Результаты предоставили исследователям дополнительные доказательства того, что этот метод будет работать на людях. При трансплантации обратно пациенту эти сконструированные Т-клетки могут атаковать и убивать опухолевые клетки, несущие белок CD19. «CD19 не обнаруживается на поверхности стволовых клеток костного мозга, поэтому эти модифицированные Т-клетки достаточно безопасны, поскольку они не должны атаковать другие кроветворные клетки в костном мозге после лечения», -. Брентдженс сказал.
Основываясь на результатах своих исследований, исследователи MSKCC в настоящее время проводят клинические испытания этого метода у пациентов с химиотерапевтически устойчивым ХЛЛ. ХЛЛ в настоящее время считается неизлечимым раком. Брентьенс сказал, хотя болезнь обычно прогрессирует медленно.
Источник: Американская ассоциация исследований рака