Ученые EPFL обнаружили два ряда низкомолекулярных соединений, которые могут эффективно блокировать центральный путь врожденной иммунной системы, предлагая новый многообещающий способ лечения аутовоспалительных заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Врожденная иммунная система – это первая линия защиты, клетки которой быстро идентифицируют “иностранный” мотивы вирусов и бактерий и организовать контратаку, чтобы уничтожить их. В качестве ключевой стратегии определения присутствия патогенов клетки врожденной иммунной системы используют рецепторы, которые могут идентифицировать микробную ДНК и, в свою очередь, активировать белок под названием STING (STIMulator of Interferon Genes). После активации STING включает гены, которые помогают клеткам бороться с инфекционным патогеном.
Тем не менее, врожденная иммунная система может действовать против самого организма, вызывая ряд заболеваний, которые называются аутовоспалительными. Но даже несмотря на то, что молекулы, участвующие в врожденной иммунной системе, хорошо изучены, разработка лекарств, действующих на конкретные представляющие интерес молекулы, по-прежнему остается большой проблемой.
Теперь лаборатория Андреа Аблассер в EPFL обнаружила первоклассные соединения, которые специфически связывают STING и эффективно блокируют его активность. Команда использовала скрининговый анализ, чтобы найти молекулы, которые могут подавлять активацию клеток, опосредованную STING. Из них они извлекли две отдельные серии соединений, которые могут блокировать STING как в клетках человека, так и в клетках мыши.
Чтобы выяснить механизм действия соединений, исследователи кропотливо мутировали несколько аминокислот, входящих в состав STING, чтобы выяснить, на какие из них нацелены соединения. При этом ученые определили консервативный трансмембранный цистеин, который необратимо связывается с соединениями. В результате этого взаимодействия этот конкретный остаток цистеина больше не может подвергаться пальмитоилированию – посттрансляционной модификации, которая присоединяет жирную кислоту (пальмитиновую кислоту) к STING.
Хотя мы не знаем точно, как этот химический процесс связан с активностью STING, ученые заметили, что когда STING был активирован в ходе их экспериментов, он собирался в мультимерные кластеры – хорошо известный эффект пальмитоилирования. Это наблюдение добавляет доказательства того, что пальмитоилирование необходимо для того, чтобы STING выполнял свою роль во время врожденных иммунных ответов, представляя еще одну потенциальную цель для блокирования STING в контексте аутовоспалительного заболевания.
Наконец, команда провела доклинические исследования, подтверждающие концепцию, чтобы проверить влияние соединений на актуальные аутовоспалительные заболевания. Для этого ученые использовали соединения для лечения мышей с мутациями, которые постоянно активируют STING, тем самым вызывая аутовоспалительное заболевание, подобное некоторым, наблюдаемым у людей.
Это захватывающее открытие, что лечение любым из классов соединений значительно снижает ключевые патогенные признаки у мышей. Важно отметить, что тест in vitro на культивируемых человеческих клетках с этими небольшими молекулами также продемонстрировал эффективность блокирования человеческой версии STING, дополнительно поддерживая терапевтический потенциал этих соединений у людей. Однако для подтверждения этого эффекта потребуются официальные клинические испытания.
Обнаруженные соединения описываются как “маленькие молекулы”, Этот термин используется для обозначения молекул с низким молекулярным весом и размером до нанометра. Фактически, большинство лекарств представляют собой небольшие молекулы, а это означает, что обнаруженные соединения перспективны для разработки лекарств.
“Наша работа раскрыла неожиданный механизм нацеливания на STING и предоставила первое доказательство концепции эффективности терапии против STING при аутовоспалительном заболевании,” говорит Андреа Аблассер. “Помимо специфических моногенных аутовоспалительных синдромов, врожденная иммунная система вовлечена в еще более широкие «воспалительные» состояния, поэтому мы рады узнать больше о роли STING в заболеваниях человека.”