Рак простаты, который распространяется на кости, вызывает разрушение костной ткани, что, в свою очередь, снижает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, блокируя развитие Т-клеток, которые имеют решающее значение для успешного лечения, сообщают исследователи из Центра рака Андерсона Университета Техаса. в ячейке.
Открытия команды под руководством Падмани Шарма, М.D., Ph.D., Профессор мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии в MD Anderson, объясняет, почему иммунотерапия в отношении метастазов рака простаты в кости в значительной степени неэффективна, и указывает на возможную комбинацию, которая может обратить вспять резистентность.
Их результаты также подчеркивают необходимость взглянуть на метастатический рак в другом свете.
"Мы склонны думать, что болезнь 4-й стадии – это одно и то же, но это не одно и то же," Шарма говорит. "Нам необходимо более внимательно относиться к иммунной микросреде в различных областях метастазирования, чтобы принимать во внимание различные иммунные реакции в этих микросредах, когда мы разрабатываем методы лечения."
Исследования указывают на комбинацию анти-TGF-β и анти-CTLA-4
Команда обнаружила, что разрушение костей, вызванное опухолями, приводит к массовому производству трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β), белка, который заставляет Т-хелперы поляризоваться в клетки Th17 CD4 вместо эффекторных клеток Th1 CD4, необходимых для запуска противоопухолевый иммунный ответ.
Комбинирование лечения анти-TGF-β с ингибитором контрольной точки CTLA-4 на Т-клетках подавляло рост метастазов в кости на модели мышей. "Мы работаем над разработкой комбинированного клинического испытания анти-CTLA-4 и анти-TGF-β при метастатическом раке простаты," Шарма говорит.
У большинства мужчин с раком простаты рак прогрессирует до метастатической резистентной к кастрации болезни, которая почти всегда приводит к летальному исходу. Около 70-80% мужчин с раком простаты 4 стадии развивают метастазы в кости. Хотя недавнее исследование Шармы и его коллег показало, что комбинация ингибиторов контрольных точек анти-CTLA-4 (ипилимумаб) и анти-PD-1 (ниволумаб) помогает некоторым мужчинам с раком предстательной железы 4 стадии, она в значительной степени не помогает предотвратить метастазирование в кости.
Чтобы понять эту проблему, команда Шармы сначала проверила костный мозг пациентов до и после лечения, чтобы понять, что такое резистентность к лечению. Они дополнительно изучили свои наблюдения на мышах с моделями метастатического рака простаты и протестировали комбинированные методы лечения -"обратный перевод" их находок от людей.
Отсутствие Th1 CD4 Т-клеток
Когда это срабатывает, блокада иммунных контрольных точек увеличивает эффекторные клетки Th1 CD4, что приводит к активации Т-клеток-киллеров CD8 и образованию клеток долговременной памяти.
Команда обнаружила множество эффекторов Th1 в мягких тканях пациентов, получавших ипилимумаб, но эти важные клетки в основном отсутствовали в костях, где вместо этого были обнаружены обильные клетки Th17.
"Важным моментом здесь является отсутствие клеток Th1," Заметки Шарма. Цитокины поляризуют клетки-помощники на разные типы, и в костном микроокружении они продуцируют большое количество клеток Th17. Функция клеток Th17 неизвестна.
Команда разработала две модели метастатического заболевания на мышах – одну, которая представляла метастазы в кости, и подкожную модель, которая представляла первичный рак простаты или метастазы в мягких тканях.
Как и у людей, лечение комбинацией ипилимумаба и ниволумаба сокращало опухоли и увеличивало выживаемость мышей с метастазами в мягких тканях, но оказывало минимальное влияние на опухоли и выживаемость мышей с метастазами в кости.
Лечение увеличило инфильтрацию опухоли CD4 и CD8 Т-клеток как в мягких тканях, так и в костях, но не смогло подавить рост опухолей костей. Анализ масс-цитометрии Т-клеток показал, почему. CD4 Т-клетки в опухолях костей принадлежали только к линиям Th17 и регуляторных Т-лимфоцитов (Treg). Tregs подавляют иммунный ответ. Эффекторных клеток Th1 не было.
В подкожной модели эффекторы Th1 были обнаружены до лечения, а затем значительно увеличились после лечения, в то время как Th17 и Tregs уменьшились.
TGF-β защищает опухоли костей
Отсутствие Th1-клеток в костном мозге указывает на особый профиль цитокинов в костном микроокружении. Команда проанализировала уровни 13 цитокинов в бедренной кости мышей с опухолью и без опухоли.
Они обнаружили значительное повышение уровня TGF-β, который, как известно, ограничивает клонирование Th1 и способствует развитию как Th17, так и Treg. Th17 также требует присутствия интерлейкина-6, который, как и ожидалось, был обнаружен в большом количестве в костном мозге.
Метастазирование в кости вызывает аномальное ремоделирование кости, и компоненты кости известны как главный резервуар TGF-β. Команда предположила, что ремоделирование костного матрикса вызывает высокие уровни TGF-β в метастазах в кости предстательной железы.
Их эксперименты подтвердили, что остеокласты – клетки, разрушающие кость, – активированные опухолями, выделяют чрезмерное количество TGF-β, разрушая поверхности костей.
Чтобы проверить гипотезу на людях, они сравнили уровни TGF-β в костном мозге здоровых доноров и пациентов с раком простаты с метастазами в кости и без них. Не было различий в уровнях TGF-β между здоровыми контрольными людьми и пациентами без метастазов в кости, в то время как пациенты с опухолями костей имели аномально высокие уровни TGF-β в костях.
Блокирование TGF-β восстанавливает клетки Th1 и усиливает иммунотерапию
Лечение мышей с метастазами в костях комбинацией ипилимумаба и ниволумаба не остановило рост опухоли. Но добавление анти-TGF-β к комбинации иммунотерапии остановило рост опухоли.
Анти-TGF-β и ипилимумаб по отдельности также подавляли рост метастазов в кости. Эта комбинация также увеличивает частоту Th1-клеток и снижает Treg в костном микроокружении.