Анализы инвазии с использованием клеток глиобластомы (GBM) слева, лишенных Id4, по сравнению с теми же клетками, генетически сконструированными для экспрессии Id4 справа. Каждая пораженная клетка в этом анализе окрашена в зеленый цвет, и анализ показал, что клетки слева, лишенные Id4, проникли гораздо больше, чем клетки справа, в которых была принудительная экспрессия Id4.
Исследовательская группа по нейроонкологии в онкологическом центре Норриса Коттона в Дартмуте, возглавляемая директором Марком А. Израиль, доктор медицины с первым автором Гилбертом Дж. Рахме, доктор философии, недавно идентифицировал фактор транскрипции Id4 как супрессор инвазии опухолевых клеток в глиобластому. Их бумага, "Id4 подавляет MMP2-опосредованную инвазию клеток, происходящих из глиобластомы, путем прямой инактивации функции Twist1," был недавно опубликован в Онкогене. Ключевым открытием стал механизм, с помощью которого Id4 подавляет матричную металлопротеиназу 2 (MMP2), что, как было установлено, является ингибированием белка Twist1, необходимого для экспрессии MMP2.
"Это открытие предполагает новую терапевтическую мишень для уменьшения инвазии опухолевых клеток у пациентов, а также может предоставить новый биомаркер, который может помочь предсказать выживаемость пациентов с глиобластомой," объяснил Израиль.
Глиобластома является наиболее смертельной формой первичной опухоли головного мозга и приводит к смерти пациентов, вторгаясь в ткань головного мозга в процессе, который позволяет отдельным клеткам перемещаться через нормальную ткань головного мозга, что делает невозможным полное хирургическое удаление опухоли. Израиль и его команда стремились понять механизмы, которые управляют инвазией опухоли в нормальную ткань глиобластомы.
Используя данные Атласа генома рака (TCGA), команда Дартмута продемонстрировала, что экспрессия Id4 коррелирует с выживаемостью пациентов с глиобластомой и обратно коррелирует с экспрессией MMP2. Данные свидетельствуют о том, что повышенная регуляция MMP2 в результате снижения экспрессии Id4 в мультиформной глиобластоме (GBM) может вносить вклад в заболеваемость и смертность пациентов с GBM.
В этом исследовании использовались общие ресурсы Дартмута, включая микроскопию и молекулярную биологию. "Использование основных средств значительно облегчило проведение работ, сэкономив время и снизив затраты," Раме сказал. Все 14 общих ресурсов Дартмута доступны сторонним следователям по договоренности.
"Обычные препараты, нацеленные на ферменты, кодируемые генами MMP, не были успешными в клинике из-за неблагоприятных побочных эффектов," сказал Раме. "Мы полагаем, что белки в пути, контролирующем экспрессию MMP2, могут быть лучшими терапевтическими мишенями. Нацеливание на Twist1 может заставить замолчать MMP2 и уменьшить инвазию опухоли, что поможет пациентам с ГБМ. Кроме того, экспрессия Id4 может служить биомаркером опухоли, который может прогнозировать степень инфильтрации опухоли."
Забегая вперед, терапевтические мишени, выявленные в этом исследовании как участники инвазии опухоли, должны быть дополнительно охарактеризованы как лекарственные мишени и, если возможно, терапевтически ингибированы. Их поиск Id4 как биомаркера для пациентов с ГБМ продолжается в надежде сделать полезные прогнозы инвазии опухоли и выживаемости.