Факт, что лечение больных раком с многократными препаратами часто приводит к лучшим результатам, чем единственное медикаментозное лечение, долго известен среди медицинской профессии. Однако исследование MIT, изданное в проблеме 11 мая Клетки, только что продемонстрировало, что заказ и выбор времени применения наркотиков могут также оказать драматическое влияние.Исследование показало, что поражение доз erlotinib и доксорубицина, двух одобренных лекарств для лечения рака, привело к драматическому улучшению убийства определенного злокачественного типа клеток рака молочной железы. Лидер исследования Майкл Яфф, преподаватель Дэвида Х. Коха Биологии и Биотехники в MIT в настоящее время сотрудничает с исследователями в Онкологическом институте Даны-Фарбера, чтобы провести будущие клинические экспертизы ступенчатого медикаментозного лечения с помощью обоих препаратов.
Исследователи сконцентрировали свое исследование тройного отрицательного типа клеток рака молочной железы, т.е. клетки не имеют ни сверхактивного эстрогена, ни прогестерона или рецепторов HER2. Приблизительно 16% случаев рака молочной железы являются тройными отрицательными опухолями, которые намного более агрессивны по сравнению с другими типами рака и преобладающе влияют на младших женщин.
Yaffe, изучивший сложные сигнализирующие клетку проводящие пути, управляющие динамикой клеток в течение почти десятилетия, объявляет:«Для тройных отрицательных клеток рака молочной железы нет никакого хорошего лечения. Стандарт заботы является химиотерапией комбинации, и несмотря на то, что это имеет хорошую начальную долю ответивших, значительное количество пациентов заболевают рецидивным раком».
Исследование Яффа включило занимающийся расследованиями рост клеток, клеточное деление и некроз клеток, поскольку эти проводящие пути часто становятся мигрирующими в раковых клетках, вызывая рост клеток даже без наличия любого стимула и игнорируя сигналы, когда они должны перенести самоубийство клетки. Yaffe выдвинул гипотезу, что поражение лекарственных изменений в сигнальных проводящих путях могло переключить раковую клетку в менее злокачественное государство.Он говорит:«Наша предыдущая работа системной биологии наполнила нас к идее, что Вы могли потенциально вести клетку из государства, в которой только фракции опухолевых клеток были чувствительны к химиотерапии в государство, где еще многие из них были чувствительны путем терапевтической перепроводки их сигнальных сетей способом очень с временной зависимостью».
Yaffe и его коллега Майкл Ли, postdoc и ведущий автор исследования, решили заняться расследованиями, можно ли раковые клетки было бы делать чувствительным к препаратам DN-повреждения, которые являются основанием большинства химиотерапий путем первого применения другого наркотика, блокирующего одни из мигрирующих проводящих путей, вызывающие рост клеток не поддающийся контролю. Они использовали различные графики выбора времени, анализируя различные комбинации 10 повреждающих ДНК препаратов вместе приблизительно с дюжиной других различных злокачественных путей ингибированные препараты.
Ли объясняет: «Мы думали, что будем повторный тест серия препаратов, которые все остальные уже проверили, но мы вставим морщины – как временные задержки – что по биологическим причинам мы думали, были важны. Я думаю, имел его не, работал, мы получим много pushback, но мы были довольно убеждены, что была большая информация, оставляемая на столе всеми остальными».
Лучшие результаты всех комбинаций были достигнуты с предварительной обработкой erlotinib, сопровождаемого доксорубицином, общим веществом химиотерапии. Erlotinib был FDA, одобренной для лечения рака поджелудочной железы и некоторых типов рака легких, и оперирует путем блокирования рецептора эпидермального фактора роста (EGF), белок, найденный на поверхности клеток. Если рецептор EGF постоянно активен, как во многих раковых клетках, он стимулирует сигнальный путь, вызывающий безконтрольный рост клеток и подразделение.
? Они обнаружили, что путем применения erlotinib между 4 и 48 часами до применения доксорубицина существенно увеличил смерть раковой клетки. До 50% тройных отрицательных клеток были убиты путем поражения доз этих двух препаратов, по сравнению с 20%, когда оба лекарства были применены одновременно. Они обнаружили, что предварительная обработка с erlotinib влияла приблизительно на 2 000 генов, приводящих к закрытию проводящих путей, вовлеченных в безконтрольный рост.Ли объясняет: «Вместо того, чтобы быть похожими на этот классический тройной отрицательный тип опухоли, которая является очень агрессивной и быстрорастущей и метастатической, они теряют свое онкогенное качество и становятся другим типом опухоли, которая является фактически довольно неагрессивной, и очень легкой убить».
Они также нашли, что доксорубицин стал менее эффективным, чем автономное лекарственное средство, если лекарства были применены в обратном порядке.? Лечение, как наблюдали, работало в раковых клетках, выращенных в блюде лаборатории, а также у мышей с опухолями. Когда лечится сначала с erlotinib, сопровождаемым docorubicin, результаты продемонстрировали уменьшение при опухолях, без возобновления роста во время 2-недельной продолжительности эксперимента, в отличие от одной только химиотерапии или оба лекарства, примененные одновременно, когда опухоли уменьшились первоначально, но тогда выросли снова.
Чтобы показать динамику увеличенного убийства опухоли и для идентификации биомаркера для реакции лекарственного средства, команда использовала комбинацию измерений высокой пропускной способности и компьютерного моделирования. Они заметили, что лечение оказалось самым эффективным при субпопуляции тройных отрицательных клеток рака молочной железы с высшими уровнями активности рецептора EGF. Врачи должны поэтому быть в состоянии показать опухоли пациентов, чтобы установить, у каких пациентов потенциально была бы лучшая реакция на это новое лечение.Согласно Yaffe, понятие поражения медикаментозного лечения, чтобы достигнуть максимального влияния могло быть применено через широкий диапазон методов лечения.
Команда обнаружила подобные повышения в убийстве опухоли путем предобработки HER2-положительных клеток рака молочной железы с ингибитором HER2, сопровождаемым повреждающим ДНК лекарственным средством, и также наблюдала хорошие результаты с erlotinib и доксорубицином в некоторых типах рака легких.Ли заявляет: «Препараты будут отличающимися для каждого случая рака, но понятие, что пораженное временем торможение будет сильным определяющим фактором эффективности, было универсально верно.
Это – просто вопрос обнаружения правильных комбинаций».Яфф говорит t? он открытие также подчеркивает значение системной биологии при учащемся раке и завершает:«Наши результаты исследования иллюстрируют, как подходы системного проектирования к сигнализации клетки могут оказать большое потенциальное влияние на лечение болезни».