На протяжении десятилетий ученые неоднократно доказывали, что пациенты с повышенным уровнем гормона инсулина в крови могут испытывать повышенный риск рака. Однако к удивлению исследователи Центра диабета Джослин обнаружили, что нарушение действия инсулина также может повышать эти риски.
Команда Джослина обнаружила, что опухоли кишечника растут так же быстро на модели рака у мышей, чья "эпителиальный" клетки, выстилающие внутреннюю часть кишечника, были генетически модифицированы, так что инсулин не может активировать клетки. Второй сюрприз произошел, когда исследователи обнаружили, что такие опухоли быстрее растут у мышей, когда клетки кровеносных сосудов, окружающих кишечник, были генетически модифицированы таким же образом.
Исследование подчеркивает биологические механизмы, вызванные резистентностью к инсулину, которые ухудшают здоровье кровеносных сосудов и могут быть общими как для рака, так и для сердечно-сосудистых заболеваний, говорит Кристиан Раск-Мадсен, M.D., Ph.D., младший следователь Джослин, доцент Гарвардской медицинской школы и автор-корреспондент статьи, описывающей работу, в журнале Oncogen.
Исследование было результатом сотрудничества лабораторий Раск-Мадсена и С. Рональд Кан, главный научный сотрудник Джослина. Много лет назад лаборатория Кана впервые применила методы генетической модификации определенных типов клеток для "Вырубить" белок рецептора инсулина на поверхности клетки, который активирует действие инсулина в клетке, тем самым создавая состояние инсулинорезистентности именно в этих клетках.
В первой серии экспериментов постдокторский исследователь и соавтор Макс-Феликс Херинг обнаружил, что инсулин увеличивает пролиферацию эпителиальных опухолевых клеток мышей в культуре, как и ожидалось. Но когда он и его сотрудники создали мышей, модифицированных для переноса таких клеток, лишенных рецептора инсулина, опухоли росли с той же скоростью, что и у мышей с нормальными эпителиальными опухолевыми клетками.
Этот парадокс вызвал вопросы о роли передачи сигналов инсулина среди других клеток в микроокружении опухоли, которое окружает раковые клетки, – говорит Раск-Мэдсен. Итак, Сюаньчунь Ван, постдокторский исследователь и соавтор статьи, продолжил создание мышей, у которых отсутствует рецептор инсулина в организме "сосудистый эндотелиальный" клетки (которые выстилают кровеносные сосуды).
Зная, что инсулин может стимулировать рост кровеносных сосудов, "мы ожидали, что отключение передачи сигналов инсулина в этих клетках может замедлить рост кровеносных сосудов и уменьшить образование опухолей у этих мышей," Раск-Мадсен говорит. "Но мы увидели обратное – увеличение образования опухоли."
Ранее, работая докторантом в лаборатории Джорджа Кинга, М.D., Главный научный сотрудник Джослина Раск-Мадсен изучил связь между инсулинорезистентностью и артериальными заболеваниями. Это исследование помогло показать, что инсулинорезистентность в эндотелиальных клетках сосудов может создавать провоспалительное состояние, отмеченное повышенным присутствием определенных белков клеточной адгезии, которые заставляют иммунные клетки прилипать к эндотелиальным клеткам, что является первым шагом к тому, чтобы иммунные клетки могли перемещаться из кровоток к тканям.
Теперь, применяя эту концепцию к образованию опухолей, Раск-Мадсен и его коллеги обнаружили аналогичные признаки провоспалительного состояния у мышей с нокаутированными рецепторами инсулина в эндотелиальных клетках сосудов. Эти мыши показали более высокий уровень как белков клеточной адгезии, так и иммунных клеток, называемых нейтрофилами. Ожидается, что это будет способствовать прогрессированию опухоли и, следовательно, может объяснить увеличение опухолей у этих мышей.
"Мы очень заинтересованы в дальнейшем поиске более прямых доказательств того, что если вы заблокируете рекрутирование иммунных клеток в опухоли, вы сможете обратить вспять это явление у этих животных с инсулинорезистентностью эндотелиальных клеток," Раск-Мадсен говорит. Кроме того, его команда изучит признаки того, что те же самые пути могут работать у людей.
Раск-Мадсен подчеркивает, что хотя ученые изучали действие инсулина в опухолях в течение многих лет, способность нокаутировать рецептор инсулина в определенных типах опухолевых клеток добавляет уровень сложности этим исследованиям. "Также важно смотреть не только на различные трансформации опухолевых клеток, но и на все клетки в микроокружении опухоли, включая эти эндотелиальные клетки," он говорит.
"У нас есть реальная возможность предложить механизмы перекрытия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и образования рака," он добавляет. "Нам очень интересно узнать, может ли изменение этих факторов риска улучшить функцию сосудов и снизить риск рака и сердечно-сосудистых заболеваний."