Перестройки всех размеров в геномах, генах и экзонах могут быть результатом сбоя в копировании ДНК, который происходит, когда процесс останавливается в критической точке, а затем переключается на другую генетическую матрицу, дублируя и даже утраивая гены или просто перетасовывая или удаляя часть код внутри них, сказали исследователи из Медицинского колледжа Бейлора в недавнем отчете в журнале Nature Genetics. В отчете также разъясняется влияние механизма остановки вилки и переключения шаблонов, связанного с некоторыми формами изменения количества копий.
"Я думаю, что это заставит людей серьезно задуматься об изменении числа копий в отношении эволюции генома, эволюции генов и перетасовки экзонов," сказал доктор. Джеймс Р. Лупски, заместитель председателя кафедры молекулярной генетики и генетики человека в BCM и старший автор отчета.
Механизм не только представляет собой недавно открытый метод, с помощью которого геном генерирует вариации числа копий среди генов, но также демонстрирует, что вариации числа копий могут происходить в разное время жизни клетки. Репликация ДНК происходит, когда клетка делится и становится двумя – процесс, известный как митоз.
Вариация количества копий включает структурные изменения в геноме человека, которые приводят к удалению генов или их частей или дополнительных копий генов. Часто этот процесс связан с болезнью или с эволюцией самого генома.
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) существует в виде двух комплементарных цепей, которые остаются вместе из-за притяжения между нуклеотидами. А, или аденин, всегда привлекает Т или тимин. C, или цитозин, всегда притягивается к G или гуанину.
Когда клетка делится, она должна воспроизвести свою ДНК, чтобы каждая клетка, полученная в результате деления, имела один и тот же генетический код. Это означает, что он должен воспроизвести свою ДНК. Во время этого процесса фермент, называемый геликазой, разделяет две цепи, разрывая водородные связи между парами оснований A – T и G – C. Две разделяющие нити становятся вилкой репликации. На одной нити фермент, называемый ДНК-полимеразой, считывает генетический материал в нити в качестве матрицы и создает нить комплементарной ДНК для спаривания с ней. Опять же, это код от A до T и от C до G. Этот процесс непрерывный. На отстающей цепи комплементарная цепь состоит из коротких, разделенных сегментов с помощью процесса, который включает РНК и ряд ферментов.
До 1990-х годов исследователи, изучающие причины генетических мутаций или изменений, смотрели на молекулярные "опечатки" в этом процессе крошечные изменения в As, Ts, Cs или G, называемые однонуклеотидным полиморфизмом (SNP). Они изменили смысл гена. Однако в начале 1990-х Лупски был одним из первых защитников недавно открытого механизма, в котором структура самой ДНК была грубо дублирована или удалена, чтобы изменить количество копий гена, встречающихся в генетическом материале. Этот "вариация количества копий" написал новую главу в понимании генетической изменчивости человека.
В предыдущем отчете (www.млрд куб. м.edu / news / item.CFM?newsID = 1038), Лупски и его коллеги описали, как процесс копирования ДНК во время деления клеток останавливается, когда возникает проблема с генетическим материалом. В некоторых случаях процесс ищет другой шаблон, часто копируя другой похожий, но значительно отличающийся участок ДНК, прежде чем он переключится обратно в соответствующую область.
В этом новом отчете Лупски и его коллеги описывают, как этот процесс, называемый остановкой вилки и переключением шаблонов (FoSTeS) у людей или репликацией, опосредованной микрогомологией (MMBIR) в более простых моделях, генерировал геномные перестройки размером от нескольких мегабаз до несколько сотен пар оснований во время нормального деления клетки, что приводит к дупликации или даже троекратному воспроизведению отдельных генов или перестройке отдельных экзонов (кодирующая область генов).
"Это явление происходит по всему геному," сказал доктор. Фэн Чжан, научный сотрудник лаборатории Лупски и первый автор отчета.
В исследованиях субъектов с аномалиями в гене, связанном с типом 1A Шарко-Мари-Тута (PMP22), исследователи обнаружили, что остановка вилки, феномен переключения шаблона объясняет изменения, от тех, которые связаны с утроением гена, до других, которые возникли в результате перетасовки внутри экзон.
Исследования одной семьи – двое детей и мать – продемонстрировали, что событие произошло во время митоза или деления клеток, что является важным открытием, которое еще раз подтверждает значимость события.
Исследователи отметили, что обнаружение этой митотической перестройки гена у матери, у которой не было расстройства, у двух детей с невропатией, предполагает, что этот механизм может быть рассмотрен в генетическом консультировании относительно риска рождения еще одного ребенка с расстройством.
Ученые написали, "Мы предполагаем, что FoSTeS / MMBIR может быть ключевым механизмом для создания структурных вариаций, особенно неповторяющихся CNV (вариаций числа копий), генома человека. "
Наблюдение мозаицизма для очевидной митотически генерируемой, опосредованной FoSTeS / MMBIR комплексной перестройки PMP22 у здоровой матери двух детей с невропатией предполагает, что этот механизм может иметь
значение для генетического консультирования относительно риска рецидива.
Дополнительная информация: www.природа.com / ng / index.html
Источник: Медицинский колледж Бейлора (новости: в сети)