Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) помогла миллионам людей пережить вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). К сожалению, у ВИЧ есть встроенный механизм выживания, который создает резервуары латентного, неактивного вируса, невидимые ни для ВААРТ, ни для иммунной системы.
Но теперь исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе определили соединение, которое активирует латентный ВИЧ, предлагая заманчивую возможность того, что вирус можно вымыть из тихих резервуаров и полностью вылечить. Более того, соединение (PEP005) уже одобрено FDA. Исследование опубликовано в журнале PLOS Pathogens.
"Мы очень рады, что определили выдающегося кандидата на реактивацию и искоренение ВИЧ, который уже одобрен и используется у пациентов," сказал ведущий автор Сатья Дандекар, возглавляющий кафедру медицинской микробиологии и иммунологии. "Эта молекула имеет большой потенциал для трансляционных и клинических исследований."
Несмотря на то, что ВААРТ оказалась довольно успешной – снижение ВИЧ-инфекции у новорожденных, восстановление иммунной системы пациентов и снижение вирусной нагрузки до практически неопределяемого уровня – эти методы лечения не могут вылечить болезнь в одиночку. Как только лечение прекращается, пулы скрытого вируса реактивируются, и инфекция возвращается с ревом. В результате пациенты должны оставаться на лечении на неопределенный срок, что создает риск долгосрочной токсичности.
"Мы добились большого прогресса, но, в конце концов, у вас все еще есть более 30 миллионов человек с ВИЧ," сказал Дандекар. "Без лекарств вирус может вернуться с тем же уровнем угрозы для пациентов. Искоренение ВИЧ крайне важно."
Ликвидация означает активацию скрытого вируса и его уничтожение, стратегия, называемая "шокировать и убить." Исследователи во всем мире работали над этим подходом, но найти правильные соединения было непросто. Успешная молекула должна точно нацеливаться на белки, связанные с латентным периодом ВИЧ, без чрезмерной стимуляции иммунной системы или произвольной активации основных переключателей белков, таких как NF-kappaB. Любой результат может вызвать серьезные побочные эффекты.
Команда Калифорнийского университета в Дэвисе, возможно, добилась успеха с PEP005, активным ингредиентом одобренного FDA противоракового препарата PICATO, который увеличивал активацию ВИЧ в образцах крови пациента и демонстрировал низкую токсичность.
Однако ВИЧ – это сложный вирус, и, как врачи обнаружили с помощью ВААРТ, лечить его нужно разными способами. Помимо PEP005, исследователи протестировали другие соединения, способные реактивировать ВИЧ различными путями. Этот кропотливый процесс позволил идентифицировать другую молекулу, JQ1, которая работает синергетически с PEP005, чтобы максимизировать активацию ВИЧ. PEP005 в сочетании с JQ1 увеличивал активацию ВИЧ до 15 раз.
Хотя эти результаты являются многообещающими, исследователи помнят, что "шок" работает только тогда, когда за ним следует "убийство."
"Во-первых, нам нужно определить лучшую комбинацию агентов, активирующих задержку," сказал Дандекар. "Затем мы должны помочь пациентам очистить эти реактивированные клетки. Просто реактивировать ВИЧ после задержки будет недостаточно."
Дандекар отмечает, что многие пациенты с ВИЧ, получающие схемы ВААРТ, имеют устойчивый иммунный ответ, который будет иметь большое значение для избавления от вируса. Она также считает, что разрабатываемые вакцины против ВИЧ могут дать пациентам дополнительные преимущества. Даже вакцина, которая не на 100% эффективна для предотвращения передачи, может повысить способность пациента уничтожать реактивированный вирус.
Однако определение PEP005 и JQ1 как сильнодействующих активаторов ВИЧ – ключевой шаг в правильном направлении.
"Действительно интересно, что молекула в PICATO уже одобрена и используется пациентами," сказал Дандекар. "Помимо того, что он очень эффективен в реактивации ВИЧ, он также прекрасно работает с другими агентами, реактивирующими латентный период, менее цитотоксичен и не вызывает серьезного иммунного ответа."