Новые методы лечения, которые улучшают взаимосвязь и схемы в мозгу людей с шизофренией, могут быть результатом открытия командой под руководством RIKEN потенциальной новой мишени для лекарств для лечения психического расстройства.
Лечение шизофрении не сильно изменилось за 60 лет. Врачи по-прежнему обычно назначают лекарства, предназначенные для подавления психоза, блокируя передачу сигналов нейромедиаторов в головном мозге. Хотя лекарства облегчают такие симптомы, как бред и галлюцинации, они оставляют без лечения многие другие аспекты болезни, а их побочные эффекты могут оттолкнуть многих пациентов. Таким образом, исследователи стремятся найти новые мишени для лекарств.
В поисках новых молекулярных мишеней группа под руководством Такео Йошикавы и Мотоко Маэкава из Центра исследований мозга RIKEN сосредоточила внимание на метаболических путях, ранее участвовавших в развитии шизофрении. Они использовали методы целевого секвенирования для исследования шести генов, каждый из которых кодирует белок из семейства рецепторов, активируемых пероксисомами-пролифератором (PPAR), или одного из его партнеров по передаче сигналов.
Проведя генетический анализ 1200 человек с шизофренией, исследователи выявили несколько вредных мутаций в гене, кодирующем PPARα, которые отсутствовали в большой базе данных последовательностей ДНК японцев в общей популяции. Эксперименты с участием клеток показали, что эти мутации снижают уровень экспрессии PPARα. А у мышей, у которых отсутствовал PPARα, наблюдались поведенческие и молекулярные дефициты, соответствующие симптомам шизофрении.
Анализ экспрессии генов в ткани мозга, взятой у мутантных и нормальных мышей, показал, что PPARα является ключевым регулятором образования синапсов в головном мозге. Это увеличивает известную метаболическую роль белка во всем организме.
Чтобы улучшить синаптическую функцию – хорошо задокументированную проблему у людей с шизофренией – команда дала мышам препарат под названием фенофибрат, который активирует PPARα. Фенофибрат уже принимают миллионы людей каждый день, чтобы контролировать уровень холестерина и жира в крови. Исследователи показали, что препарат помогает уменьшить отклонения мозга и поведения на различных моделях шизофрении у мышей.
Однако, поскольку фенофибрат нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер, ученым пришлось вводить очень высокие дозы препарата. По словам Маэкавы, такой подход был бы рискованным для людей, поскольку фенофибрат иногда может серьезно повредить мышечную ткань. Чтобы избежать этого потенциального побочного эффекта, разработчикам лекарств, возможно, придется уточнить химический состав фенофибрата или открыть новые агенты, активирующие PPARα. "Чтобы проверить терапевтическую стратегию на людях, нам нужно больше лекарств, проникающих в мозг, для клинических испытаний," Маэкава говорит.