Результаты исследования, проводимого с поддержкой FAPESP в сотрудничестве с исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Соединенные Штаты, и в Мюнхенском техническом университете, в Германии, прокладывают путь к развитию нового поколения наркотиков химиотерапии, которые являются более эффективными и менее токсичными.«Мы уже развивали серию молекул на основе недавно определенного механизма.
Теперь мы планируем синтезировать их в сотрудничестве с исследователем CNPEM Марджори Брудер и проверить их потенциал. Цель состоит в том, чтобы оптимизировать эффект ингибирования протеасомы, сделать комплекс еще более отборным из опухолевых клеток и устранить проблемы сопротивления, найденные с наркотиками, которые в настоящее время доступны на рынке», сказал Тривелла.Член категории ферментов, известных как протеазы, протеасома – комплекс белка, ответственный за несколько существенных функций в клетках, таких как устранение вредных или нефункционирующих белков и регулирование процессов апоптоза (апоптоз), клеточное деление и быстрое увеличение.
В 2012 препарат carfilzomib, вдохновленный естественной молекулой, названной epoxomicin, был одобрен. Также в 2012 американские и бразильские исследователи изолировали естественную молекулу в cyanobacteria от Карибского названного carmaphycin, реактивная группа которого (часть молекулы, которая взаимодействует с протеасомой) совпадает с группой carfilzomib. Молекула известна как epoxyketone.
«Epoxyketones – очень мощные отборные ингибиторы протеасомы, потому что они взаимодействуют с этим ферментом на двух этапах: первое обратимое и второе необратимое», объяснил Тривелла.Чтобы оптимизировать его эффект и найти новые реактивные группы, исследователи от Учреждения Scripps Океанографии в Калифорнийском университете в Сан-Диего развивали серию синтетических аналогов с небольшими структурными модификациями.Trivella проверил эти комплексы во время интернатуры в Калифорнии в ее постдиссертации, когда она была все еще связана с Институтом Химии в Университете Кампинаса (Unicamp).
Одна из проверенных молекул имела enone как реактивную группу и имела особенности carmaphycin и другой естественной молекулы, названной syringolin, изолированным от болезнетворных микроорганизмов завода.Исследуя механизмы реакции новой молекулы, названной carmaphycin-syringolin enone, исследователь проверил, что в отличие от syringolin, и таким образом как epoxyketone, enone взаимодействует с протеасомой на двух этапах со второй стадией, являющейся необратимым.
Кроме того, Тривелла заметил, что в случае enone, вторая реакция происходит более медленно, увеличивая продолжительность обратимой фазы carmaphycin-syringolin enone запрещение.«Поскольку необратимая деактивация протеасомы имеет токсичные эффекты, лучшее окно обратимости, наблюдаемой для carmaphycin-syringolin enone, потенциально уменьшит токсичность этого нового класса ингибиторов протеасомы», сказал Тривелла. «Комплекс поэтому представил бы баланс между селективностью и потенцией».
Тесты на токсичность идут все еще полным ходом. Параллельно, исследования были проведены с помощью методов кристаллографии, чтобы обнаружить точно, как взаимодействие между целью фермента и carmaphycin-syringolin enone цель происходит.«Мы обнаружили, что химическая реакция, названная гидроаминированием, происходит, который прежде никогда не видел при физиологических условиях. Этот тип реакции часто используется синтетическими химиками в подготовке веществ, но обычно это требует, чтобы очень определенная температура и условия pH и использование катализаторов возникли.
Об этом никогда не сообщали как механизм запрещения фермента», сказал Тривелла.Вдохновленный этим новым механизмом для запрещения протеасомы, группа LNBio планирует синтезировать и проверить новую серию carmaphycin-syringolin enone аналоги, чтобы определить их эффекты на терапевтическое окно (предпочтительная смерть опухолевых клеток относительно здоровых клеток) и оценить, способны ли они также к реакции с протеасомами, которые являются стойкими к традиционным ингибиторам.
Другая из целей Тривеллы состоит в том, чтобы искать натуральные комплексы в бразильском биоразнообразии, которое могло служить вдохновением для дизайна других категорий ингибиторов протеасомы.