Исследователи из Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) определили новый способ лечения колоректального рака. В исследовании, опубликованном в журнале Science Signaling, команда под руководством LLuís Espinosa, исследователя исследовательской группы IMIM по стволовым клеткам и раку, показала, что ингибирование эндосомальной активности является потенциальной терапевтической стратегией для лечения рака с помощью мутантного гена BRAF. Это открытие является важным шагом в персонализации лечения колоректального рака, поскольку наличие этой мутации связано с повышенной резистентностью по сравнению со стандартными методами лечения. Также участвовали исследователи из IDIBELL – Каталонского института онкологии.
Колоректальный рак (CRC) – вторая ведущая причина смерти от рака в западном мире. Опухоли, несущие мутации в генах KRAS (40% CCR) или генах BRAF (от 5 до 15% этих типов рака), неэффективно лечатся и имеют плохой прогноз. "Препараты с ингибиторами KRAS чрезвычайно токсичны, и использование ингибиторов BRAF ограничено, поскольку к ним можно быстро приобрести толерантность. Вот почему определение новых терапевтических целей жизненно важно для улучшения лечения, "объясняет доктор. Эспиноза.
Для этого проекта исследователи изучили образцы 98 пациентов с колоректальным раком с различными мутациями в генах KRAS и BRAF. Результаты показывают, что хотя мутантные белки KRAS и BRAF активируют сходные пути, они по-разному действуют на элементы пути NF-kB (только KRAS активирует NF-kB), одного из наиболее важных путей регуляции врожденного и приобретенного иммунитета. Частично связанный с его функцией регулятора иммунного ответа, путь NF-kB также является ключевым регулятором прогрессирования рака. Следовательно, блокада этого пути является одной из наиболее часто предлагаемых стратегий лечения этого заболевания. В контексте, "Выявление различий в поведении KRAS и BRAF на элементах NF-kB является важным шагом в персонализации лечения на основе ингибирования и в разработке конкретных стратегий для каждого типа рака. Наши результаты показывают, что ингибиторы NF-kB не будут влиять на опухоли с мутацией BRAF, в отличие от опухолей с мутацией KRAS", говорит доктор. Луис Эспиноса.
Кроме того, результаты исследования положили начало новой терапевтической стратегии, основанной на ингибировании фермента P45-IKKα, белка, который необходим в случае опухолей с мутацией BRAF для прогрессирования опухоли. Этот фермент (P45-IKKα) вырабатывается в эндосомах, клеточной органелле, которая транспортирует материал, который только что был добавлен к клеткам и которому для оптимальной работы требуется определенная кислая среда. Эксперименты показали, что ингибирование закисления эндосом предотвращает активацию P45-IKKα и специфически подавляет рост раковых клеток с мутантным BRAF как in vitro, так и in vivo. "Мы показываем, что эти эндосомальные ингибиторы, которые в настоящее время используются, например, для профилактики и лечения малярии, могут использоваться для предотвращения метастазирования колоректального рака без увеличения токсичности стандартных методов лечения. Фактически, мы обнаружили, что ингибирование закисления эндосом усиливает эффект обычной химиотерапии у мышей, "говорит доктор. Луис Эспиноса.
Хотя эти результаты являются важным шагом вперед в понимании механизмов прогрессирования опухоли, необходимы дополнительные исследования, прежде чем это лечение можно будет применить в клинической практике. В настоящее время исследовательская группа сосредоточена на выявлении новых ингибиторов эндосомной функции, которые более эффективны и более конкретно ориентированы на фермент P45-IKKα.