Новая теория синдрома Дауна может привести к новым методам лечения

Расхожее мнение среди ученых в течение многих лет предположило, что, потому что у людей с синдромом Дауна есть дополнительная хромосома, нарушение, скорее всего, следует из наличия слишком многих генов или белков, содержавшихся в той дополнительной структуре.Но недавнее исследование показывает, что совсем противоположное могло быть верным – который дефицит белка в мозгу пациентов синдрома Дауна мог внести в познавательное ухудшение и врожденные пороки сердца, характеризующие синдром.Ученые показали в ряде экспериментов, что существуют более низкие уровни этого белка в мозгах людей и мышей с синдромом Дауна, чем присутствуют у людей и мыши без нарушения.Исследователи также показали, что вручную управляющие части РНК, регулирующие белок, могли увеличить содержания белка и на линиях клетки человека и на мозгах мыши.

Фактически, экспериментальный препарат, действующий на те сегменты РНК, возвратил этот белок к нормальным уровням у мышей та модель синдром.Когда этот сегмент РНК повышенно продуцируется – подразумевать, что больше из него присутствует, чем необходимый в клетке – содержание белка понижается или является underexpressed.

В общей сложности по крайней мере пять из этих сегментов РНК естественно повышенно продуцируются в людях с синдромом Дауна, потому что сегменты размещаются на хромосоме 21 – хромосома, вызывающая нарушение.«Мы говорим о смещающей парадигму идее, что, возможно, мы должны искать underexpressed белки и не повышенно продуцируемые белки в синдроме Дауна», сказал Терри Элтон, ведущий автор исследования и преподаватель фармакологии в Университете штата Огайо.«Что это предлагает сообществу синдрома Дауна, потенциал по крайней мере для пяти новых терапевтических целей преследовать».Центры по контролю и профилактике заболеваний оценивают, что у приблизительно 13 из каждых 10 000 младенцев, родившихся в США каждый год, есть синдром Дауна, характеризуемый прежде всего диапазоном легкой или средней степени тяжести интеллектуальных ограниченных возможностей, возможного задержанного языкового развития и трудностей с физической координацией.

Исследование издается в недавней проблеме Журнала Биохимии.Эльтон, также временный директор Огайо Государственный Научно-исследовательский институт Сердца и Легкого Дэвиса, наткнулся на эту теорию о синдроме Дауна при работе над различным белком, связанным с сердечно-сосудистым заболеванием.

Это оказывается белком, который он изучал в течение 25 лет, был отрегулирован одной из этих микроРНК, которая, как известно, размещается на хромосоме 21.Ключевая роль РНК в клетке должна сделать белок, и белки являются стандартными блоками всей жизни. Но процесс имеет много шагов.

MicroRNAs являются маленькими частями РНК, связывающими с РНК посредника, содержащей фактический набор инструкций для строительства белков. Когда та связь сделана, однако, микроРНК ингибирует создание белка. То, почему это происходит, не полностью понято, но все более и более микроРНК считают крошечными молекулами, оказывающими большое влияние во многих физиологических процессах.Для его исследования сердечно-сосудистого заболевания Эльтон нашел, что генетическая черта у некоторых людей заставила одну определенную микроРНК быть плохой на ее работе, приведя к уровням высокого содержания белка, способствующим сердечно-сосудистому заболеванию.

Эту работающую со сбоями молекулу называют микроРНК 155, или Мир 155.«Таким образом, мы заинтересовались Миром 155, и это находится на хромосоме 21. Это – то, как мы подскочили к синдрому Дауна», сказал Элтон.Существует также прочная связь между сердцем и синдромом Дауна.

Приблизительно половина из тех с синдромом рождается с врожденными пороками сердца – проблемы с анатомией сердца, не коронарные артерии. Но они не страдают от сердечно-сосудистого заболевания или высокого кровяного давления.

Появление биомедицинской информатики позволило ученым использовать суперкомпьютеры, чтобы исследовать геном человека в поиске генов и их различных отношений в контексте человеческой болезни. Элтон консультировался с биоинформатической базой данных и нашел, что пять микроРНК сидят на хромосоме 21, и он и коллеги продемонстрировали в предыдущем исследовании, что все пять из них повышенно продуцируются в тканях, мозгах и сердцах пациентов синдрома Дауна.

«Это означает, что безотносительно белков эти микроРНК работа с является underexpressed», сказал Элтон.Дальнейшее исследование базы данных предложило, чтобы эти пять микроРНК предназначались для 1 695 белков, все из которых могли вызвать проблемы в синдроме Дауна, потому что они – underexpressed.

Чтобы сузить это к более управляемому числу, группа Эльтона должна была высказать образованное предположение на основе множества данных, включая который белки, которые связаны с этими микроРНК, сделаны клетками в мозгу и сердце – две области, обычно затронутые синдромом Дауна.Белок появился как привлекательная цель учиться: белок methyl-CpG-binding 2, известный как MeCP2. Среди причин это казалось важным: мутация в этом белке, как уже известно, приводит к синдрому Rett, познавательному нарушению.

«Таким образом, мы думали, что это были больше, чем совпадение, что этот белок играет роль в нормальном мозговом развитии, и если белок не функционирует право, Вы собираетесь иметь познавательное ухудшение. Возможно, это – связь», сказал Элтон. «Мы все еще не знаем, является ли это самым важным белком, связанным с синдромом Дауна. Но мы смогли пойти и доказать с научной точки зрения, что MeCP2 является целью этих микроРНК на хромосоме 21».Исследователи использовали всего две из этих пяти микроРНК на хромосоме 21 для экспериментов в этом исследовании, Мир 155 и Мир 802, чтобы соответствовать единственным микроРНК, доступным в генетически спроектированной модели мыши синдрома Дауна.

Во-первых, исследователи сделали копии соответствующих микроРНК. На человеческих линиях клетки головного мозга они управляли уровнями тех двух молекул, чтобы показать обратную связь с белком.

Если микроРНК были более активными, уровень белка MeCP2 понизился. Когда микроРНК были underexpressed, содержания белка повысились.Затем, исследователи исследовали взрослую и эмбриональную ткань человеческого мозга от здорового и образцов синдрома Дауна, полученных из национального банка ткани.

«И во взрослых и в эмбриональных образцах мозга синдрома Дауна, это не имело значения, на какую область мозга мы смотрели, белки MeCP2 снизились. Это просто наблюдения без манипуляции с нашей стороны, и MeCP2 почти не существует в мозгу синдрома Дауна», сказал Элтон. «Мы отметили белок флуоресцентной молекулой, и для сравнения, мы могли визуализировать и ценить, сколько MeCP2 делалось нейронами в контрольных образцах».

MeCP2 является транскрипционным фактором, означая, что он включает гены и прочь. Если его уровни являются слишком низкими в мозгу, это предлагает, чтобы гены под влиянием его наличия работали со сбоями, также. На основе предыдущего исследования другой группой Эльтон и коллеги сосредоточились на двух генах, затронутых белком MeCP2 для их следующего набора экспериментов.Смотря снова на образцы ткани человеческого мозга, они нашли, что гены были действительно затронуты пониженным содержанием белка в мозгах синдрома Дауна – один ген, который обычно заставляет замолчать MeCP2, был в изобилии, и ген, который должен был быть активирован, был underexpressed.

Поскольку эти два исследованные гена знали роли в невральном развитии, Элтон сказал, что результаты предложили еще более сильно, чтобы эффекты пониженного белка на гены, вероятно, способствовали познавательным проблемам, связанным с синдромом Дауна.Наконец, исследователи проверили экспериментальный препарат, названный антагомиром на мышах, служащих моделями для исследования синдрома Дауна.

Антагомиры являются относительно новыми агентами, оказывающими неактивные микроРНК. Ученые ввели антагомир в мозги этих мышей, чтобы заставить Мир замолчать 155 с намерением увеличить уровни белка MeCP2. Спустя семь дней после инъекции, уровень белка в леченных мозгах мыши напомнил уровни в нормальных мозгах мыши.«Мы показали, что можем фиксировать белковую патологию у мышей тот синдром Дауна модели.

Но мы не можем отменить патологию, уже появившуюся», сказал Элтон. «Это – отправная точка, но кажется, что у нас есть новые терапевтические цели рассмотреть».Эта работа была поддержана грантами от Национальных Институтов Здоровья и Фондатиона Жерома Лежона.

Соавторами исследования был Дональд Кун, Джерард Нуово, Микки Мартин, Джеральдин Малана, Сара Сэнсом, Адам Плейстер и Дэвид Фельдман Огайо Государственный Научно-исследовательский институт Сердца и Легкого Дэвиса; Элвин Терри младший и Уэйн Бек из Отделения Медицинского колледжа штата Джорджия Фармакологии и Токсикологии; и Элизабет Хэд из Института Мозгового Старения и Деменции, Отделения Неврологии, Калифорнийского университета, Ирвина.ИсточникУниверситет штата Огайо

Блог Ислама Уразова