Сканирующая электронная микрофотография плоскоклеточного рака, одного из видов рака кожи. Клетка была заморожена и открыта, чтобы обнажить ее ядро. ИЗОБРАЖЕНИЕ: Энн Уэстон, LRI, CRUK. ПРИЯТНЫЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ
Типичная раковая клетка имеет тысячи мутаций, разбросанных по всему геному, и сотни мутировавших генов. Однако лишь некоторые из этих генов, известные как драйверы, ответственны за такие раковые признаки, как неконтролируемый рост. Биологи-раковые биологи в значительной степени игнорировали другие мутации, полагая, что они мало или совсем не влияют на прогрессирование рака.
Но новое исследование Массачусетского технологического института, Гарвардского университета, Института Броуда и Бригама и женской больницы впервые обнаруживает, что эти так называемые пассажирские мутации не просто неизбежны. Когда их накапливается достаточное количество, они могут замедлить или даже остановить рост опухоли.
Результаты, опубликованные в «Proceedings of the National Academy of Sciences» на этой неделе, предполагают, что рак следует рассматривать как эволюционный процесс, ход которого определяется тонким балансом между стимулируемым драйвером ростом и постепенным накоплением пассажирских мутаций, разрушающих рак. – говорит Леонид Мирный, доцент кафедры физики, медицинских наук и технологий Массачусетского технологического института и старший автор статьи.
Кроме того, по словам исследователей, лекарства, которые склоняют чашу весов в пользу пассажирских мутаций, могут предложить новый способ лечения рака, победив его собственным оружием – мутациями. Хотя влияние одной пассажирской мутации незначительно, "вместе они могут иметь глубокий эффект," Мирный говорит. "Если наркотик может сделать их немного более вредными, это все равно будет незначительным эффектом для каждого пассажира, но в совокупности это может накапливаться."
Ведущий автор статьи – Кристофер МакФарланд, аспирант Гарварда. Другими авторами являются Кирилл Королев, докторант Паппалардо в Массачусетском технологическом институте, Григорий Крюков, старший вычислительный биолог Института Броуда, и Шамиль Сюняев, доцент Brigham and Women’s.
Борьба за власть
На развитие рака могут уйти годы или даже десятилетия, поскольку клетки постепенно накапливают необходимые мутации-драйверы. Эти мутации обычно стимулируют онкогены, такие как Ras, который способствует росту клеток, или выключают гены, подавляющие опухоль, такие как p53, которые обычно сдерживают рост.
Мутации пассажиров, которые случайным образом возникают вместе с водителями, считались довольно доброкачественными: в естественных популяциях селекция отсеивает вредные мутации. Однако Мирный и его коллеги подозревали, что эволюционный процесс при раке может протекать по-другому, позволяя накапливаться мутациям с незначительным вредным эффектом.
Чтобы проверить эту теорию, исследователи создали компьютерную модель, которая имитирует рост рака как эволюционный процесс, в ходе которого клетка приобретает случайные мутации. Эти симуляции отслеживали миллионы клеток: каждое клеточное деление, мутацию и гибель клеток.
Они обнаружили, что в течение длительных периодов между приобретением водительских мутаций возникало много пассажирских мутаций. Когда одна из раковых клеток получает новую мутацию-драйвер, эта клетка и ее потомство захватывают всю популяцию, неся с собой весь багаж исходной клетки, связанный с мутациями пассажиров. "В противном случае эти мутации никогда не распространились бы среди населения," Мирный говорит. "По сути, они едут автостопом на водителя."
Этот процесс повторяется от 5 до 10 раз во время развития рака; каждый раз накапливается новая волна повреждений пассажиров. Моделирование показало, что если присутствует достаточно вредных пассажиров, их совокупный эффект может замедлить рост опухоли. Опухоли могут стать бездействующими или даже регрессировать, но рост может возобновиться, если будут приобретены новые мутации-драйверы. Это соответствует моделям роста рака, которые часто наблюдаются у людей.
"Рак может не быть последовательностью неизбежного накопления событий, связанных с водителем, но на самом деле может быть хрупким балансом между водителями и пассажирами," Мирный говорит. "Спонтанные ремиссии или ремиссии, вызванные приемом лекарств, на самом деле могут быть опосредованы грузом вредных мутаций-пассажиров."
Когда они проанализировали мутации-пассажиры, обнаруженные в геномных данных, взятых у онкологических больных, исследователи обнаружили ту же закономерность, которую предсказывала их модель – накопление большого количества слегка вредных мутаций.
Наклонить чашу весов
В компьютерном моделировании исследователи проверили возможность лечения опухолей за счет усиления воздействия вредных мутаций. В их первоначальном моделировании каждая вредная мутация пассажира снижала приспособленность клетки примерно на 0.1 процент. Когда это было увеличено до 0.3 процента опухоли уменьшились под нагрузкой собственных мутаций.
По мнению Мирного, такого же эффекта можно добиться в реальных опухолях с помощью лекарств, которые влияют на белки, известные как шапероны. После того, как белки синтезированы, их нужно свернуть в правильную форму, и шапероны помогают в этом процессе. В раковых клетках шапероны помогают белкам принимать правильную форму, даже если они мутированы, что помогает подавить эффекты вредных мутаций.
Несколько потенциальных лекарств, которые ингибируют белки шаперонов, сейчас проходят клинические испытания для лечения рака, хотя исследователи полагали, что они действуют, подавляя эффекты мутаций драйверов, а не усиливая эффекты пассажиров.
В текущих исследованиях исследователи сравнивают линии раковых клеток, которые имеют идентичные драйверные мутации, но различную нагрузку пассажирских мутаций, чтобы увидеть, какие из них растут быстрее. Они также вводят мышам линии раковых клеток, чтобы увидеть, какие из них с наибольшей вероятностью дадут метастазы.