Воспаление – часть естественного процесса заживления организма. Но когда оно становится хроническим, воспаление может привести к раку, болезни Альцгеймера и другим состояниям. Инфламмасомы – молекулярные машины на основе белков – вызывают воспаление в ответ на различные сигналы, генерируемые клеточным стрессом, повреждением тканей или инфекционными организмами.
В исследовании, опубликованном в Интернете 25 июля в журнале Nature, исследователи школы медицины Сан-Диего Калифорнийского университета определили сигнальный путь, который активирует инфламмасому NLRP3, участвующий в нескольких тяжелых хронических воспалительных заболеваниях.
"В течение некоторого времени было очевидно, что, когда они будут доступны, лекарства, которые отключают инфламмасомы NLRP3, но не другие инфламмасомы, будут очень полезны для лечения различных воспалительных заболеваний, от остеоартрита до болезни Альцгеймера и рака," сказал Zhenyu Zhong, Ph.D., первый автор и научный сотрудник Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "До сих пор не было ясно, как экологический стресс и повреждение тканей активируют инфламмасому NLRP3, и без таких знаний было невозможно рационально разработать специфические ингибиторы инфламмасомы NLRP3."
Интерлейкин 1β (IL-1β) представляет собой воспалительный цитокин или гормон, ответственный за положительные и отрицательные эффекты воспаления. Обычно IL-1β продуцируется в очень малых количествах, но в ответ на травму, экологический стресс, инфекцию или хроническое воспаление продукция IL-1β сильно увеличивается.
Производство и секреция IL-1β регулируется инфламмасомами. Помимо фермента каспазы-1, инфламмасомы содержат сенсорные белки, которые реагируют на различные сигналы, генерируемые клеточным стрессом, повреждением тканей или инфекционными организмами. Одним из наиболее важных и универсальных сенсоров является NLRP3, который отвечает за активацию инфламмасом и выработку IL-1β в ответ на повреждение ткани или различных микрочастиц, включая асбест и пыль кремнезема. Активаторы NLRP3 включают микрокристаллы холестерина или мочевой кислоты, которые вызывают воспаление, связанное с атеросклерозом или подагрой, соответственно.
Работая с Майклом Карином, Ph.D., Заслуженный профессор фармакологии и патологии, Чжун и его коллеги описывают критическую роль, которую фермент цитозинмонофосфаткиназа 2 (CMPK2) играет в активации выработки NLRP3 и IL-1β, а затем и при хронических воспалительных заболеваниях. CMPK2 принадлежит к семейству ферментов, называемых нуклеотидкиназами, некоторые из которых уже были успешно нацелены на фармацевтическую промышленность.
"Я предсказываю, что специфические ингибиторы CMPK2 могут быть легко и быстро разработаны," сказала Карин, старший автор. "Когда такие соединения станут доступны, они могут предоставить нам новые методы лечения множества неизлечимых и распространенных заболеваний, включая остеоартрит, болезнь Альцгеймера и рак легких."
По словам Карин, при подагре и остеоартрите ингибиторы CMPK2 могут уменьшить воспаление, боль и повреждение тканей. При болезнях Альцгеймера и Паркинсона они могут замедлить прогрессирование и потерю когнитивной функции.
Недавнее независимое исследование показало, что введение антитела, нацеленного на IL-1β, снижает вероятность второго инфаркта миокарда у пациентов, которые уже перенесли один сердечный приступ. Дальнейший анализ данных показал, что он имеет еще больший положительный эффект у пациентов с раком легких, сказала Карин.
"В отличие от антитела к IL-1β, которое блокирует выработку IL-1β в ответ на бактериальные инфекции, ингибитор CMPK2 предотвращает индукцию IL-1β только в ответ на повреждение ткани или микрочастицы," сказала Карин.