Рак возникает в организме постоянно. Большинство из них подавляется в зародыше иммунным ответом, не в последнюю очередь его Т-клетками, которые обнаруживают контрольные молекулярные маркеры – или антигены – на раковых клетках и уничтожают их, прежде чем они вырастут в опухоли. Раковые клетки, в свою очередь, постоянно развиваются, чтобы избежать такого убийства. Те, кому это удается, становятся полноценными злокачественными новообразованиями. Тем не менее, при правильной помощи иммунная система может уничтожить даже эти укоренившиеся опухоли.
В выпуске журнала экспериментальной медицины от 22 октября исследователи во главе с Джеддом Волчоком, доктором медицины, из Центра иммунотерапии рака им. Людвига при Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) в Нью-Йорке описывают один способ, которым это могло быть достигнуто. В статье рассказывается, как противораковое лекарство циклофосфамид (CTX) и OX86 – антитело, которое активирует молекулу под названием OX40 на Т-клетках – были объединены с передовой терапией, известной как адоптивный перенос Т-клеток, для искоренения прогрессирующих опухолей меланомы у мышей.
Волчок и его коллеги ранее показали, что лечение CTX и OX86 вызывает регресс таких опухолей. Теперь они хотели посмотреть, может ли добавление передачи Т-клеток к этому миксу еще больше улучшить результаты. Перенос Т-клеток – это исследовательская иммунотерапия, при которой Т-клетки, нацеленные на опухоли, выделяются у пациентов, обрабатываются, размножаются и затем переливаются обратно этим пациентам.
Для этого подхода подходят различные Т-клетки. Одним из них является CD8 + Т-клетка, которая может напрямую убивать больные и раковые клетки. Другой – CD4 + Т-лимфоциты, основная роль которых заключается в организации иммунного нападения. Он бывает нескольких разновидностей – примерами являются Т-хелпер 1 (Th1) и Т-хелпер 2 (Th2), – каждый из которых вызывает определенный вид иммунного ответа. А еще есть регуляторные Т-клетки, которые контролируют два последних ответа.
Активация OX40 на Т-клетках оказывает различное воздействие. "Когда OX40 активируется на регуляторных Т-клетках в опухоли, они настолько стимулируются, что фактически умирают," объясняет Волчок. С другой стороны, другие CD4 + Т-клетки усиливают иммунную атаку после активации OX40.
Чтобы обуздать этот феномен, команда Волчока трансплантировала опухоли меланомы мышам и позволяла им расти, пока они не стали настолько развитыми, насколько это разрешено. Затем они дали мышам CTX и OX86, подождали день и перелили им Т-хелперные клетки, сконструированные для нацеливания на опухолевый антиген, известный как Trp1.
Результаты были столь же неожиданными, сколь и быстрыми: опухоли, экспрессирующие антиген Trp1, не просто уменьшались в размерах. Они были искоренены. Более того, комбинированная терапия также разрушала опухоли, состоящие из смеси клеток, которые отображают антиген Trp1, и клеток, которые не. Это важно, потому что большинство опухолей человека построены из таких смешанных популяций клеток.
"Эти Т-клетки так тонко настроены," говорит Волчок, "что они вызывают побочное повреждение клеток опухоли, которые даже не экспрессируют целевой антиген."
Волчок и его коллеги обнаружили, что активация OX40 резко изменила перелитые Т-хелперные клетки. Они остались CD4 + Т-клетками, но стали способны сами уничтожать раковые клетки. Кроме того, они приобрели черты, общие для долгоживущих клеток памяти, что гарантирует быстрое уничтожение любых будущих опухолей, экспрессирующих целевой антиген. Наконец, эти совершенно новые Т-клетки также обладали качествами как Th1, так и Th2 подтипов Т-хелперных клеток. Это могло бы объяснить, как они вызвали противоопухолевый ответ, достаточно сильный, чтобы убить опухолевые клетки, которые даже не несли антиген, на который они нацеливались.
"Это не только академический интерес," говорит Волчок, указывая на то, что большинство исследований по переносу Т-клеток до сих пор сосредоточено на CD8 + Т-клетках. "Если эти CD4 + Т-клетки-убийцы памяти действительно важны для уничтожения опухолей, то это те, которые мы должны пытаться передать."
Кроме того, сочетание других видов иммунотерапии со стимуляцией OX40 может само по себе повысить активность Т-клеток против опухолей до значительного эффекта. "Идеально," говорит Волчок, "если бы можно было сделать эндогенный иммунный ответ достаточно устойчивым, вам, возможно, не потребовалось бы делать адаптивный перенос." Эту идею скоро можно будет проверить. Людвиг и Институт исследования рака подписали соглашение с MedImmune, глобальным биологическим подразделением AstraZeneca, которое позволит исследовать клинические эффекты антитела, активирующего OX40, а также двух других антител, которые нарушают подавление иммунных ответов опухолями.
Новые данные о том, как активация OX40 влияет на Т-хелперные клетки, несомненно, послужат информацией для этих исследований.