Ученые сообщают, что инсульт создает липкую ситуацию внутри кровеносных сосудов головного мозга, которая может усугубить повреждение через несколько дней или даже месяцев.
Они обнаружили, что после инсульта экзосомы – наноразмерные биологические чемоданы, заполненные различными грузами, которыми клетки обмениваются, такими как белки и жиры, – перемещающиеся в крови, активируются, становятся липкими и начинают накапливаться на слизистой оболочке кровеносных сосудов, согласно совместному исследованию. Медицинским колледжем Джорджии и Оксфордским университетом.
Подобно катастрофическому скоплению на автостраде, тромбоциты, а также крошечные клетки, которые позволяют нашей крови свертываться после травмы, начинают прилипать к теперь уже липким экзосомам, вызывая накопление, которое может эффективно образовывать еще один сгусток, еще больше затрудняя кровоток к мозгу и вызывая дополнительные разрушения, сообщают в журнале Scientific Reports.
«Путешествующие экзосомы обычно не являются липкими», – говорит доктор. Жолт Баги, сосудистый биолог отделения физиологии MCG. Он и доктор. Дэниел С. Энтони, профессор экспериментальной невропатологии / фармакологии факультета фармакологии Оксфордского университета, является соавтором нового исследования.
Но когда эти внешние метки назначения становятся необъяснимо липкими после инсульта, экзосомы не только не достигают места назначения, но и могут ухудшить исход инсульта, отмечает он.
В период идеального шторма ученые показали на моделях инсульта и человеческих кровеносных сосудах, что экзосомы, перемещаясь по крови, затем улавливают RGD, уникальную и обычно липкую пептидную последовательность аргинин-глицин-аспартат, которая является ключом к pileup, который может вызвать дополнительное повреждение головного мозга.
Как правило, экзосомы несут незначительное количество RGD, белка, который важен для удержания вместе внеклеточного матрикса, который помогает клеткам соединяться и формировать ткань. В результате инсульта клетки и внеклеточный матрикс повреждаются, и липкий RGD эффективно высвобождается.
Тромбоциты обычно не подвергаются воздействию RGD, который в основном должен быть изолирован во внеклеточном матриксе, поэтому в ответ они становятся злыми, активированными и липкими. "Когда активируются тромбоциты, всегда возникает проблема," Баги говорит.
Другая часть этой сложной ситуации заключается в том, что рецептор, называемый αvβ3, важен для роста новых кровеносных сосудов и взаимоотношений между эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды, и внеклеточным матриксом, который их поддерживает. Avβ3 также находится на слизистой оболочке кровеносных сосудов и естественным образом связывается с липким RGD как часть своей роли во внеклеточном матриксе. Уже были доказательства того, что при сердечном приступе, например, когда слизистая оболочка кровеносных сосудов активируется воспалением, эти рецепторы αvβ3 становятся ключевыми участками скопления клеток внутри кровеносного сосуда.
Новое исследование инсульта показывает, что экзосомы, несущие RGD, также нацелены на эти рецепторы. Фактически, когда ученые дали антитела к αvβ3, связывание со слизистой оболочкой кровеносных сосудов было заблокировано. И наоборот, когда они подвергли человеческий кровеносный сосуд действию фактора некроза опухоли, который усиливает воспаление, адгезия увеличивалась.
Суть новой работы заключается в том, что последовательности RGD являются ключевым фактором вторичных повреждений от инсульта, говорит Баги.
"Мы не можем предотвратить первоначальный удар, но мы пытаемся предотвратить дальнейшее повреждение," он говорит, что, вероятно, делает удаление или маскировку липкости хорошей стратегией в будущем. По словам Баги, синтетические экзосомы, вводимые сразу после инсульта, которые конкурируют за одни и те же сайты связывания или помогают усвоить аномальные липкие метки, могут однажды стать вариантами лечения.
Как правило, с эндотелием связывается небольшое количество тромбоцитов, и когда они это делают, это, как правило, не очень хороший признак. Исследователи из Оксфорда показали повышенное связывание тромбоцитов, например, в микрососудистом русле мышей с церебральной малярией – серьезное осложнение инфекции, которое может привести к коме. Но как именно тромбоциты начинают накапливаться на внутренних стенках кровеносных сосудов, остается неизвестным.
Исследования в MCG и Оксфорде фактически начались с крови пациентов, перенесших инсульт, где ученые обнаружили липкую конверсию экзосом и накопление ими теперь свободных RGD, а также результаты, полученные на моделях инсульта. Лаборатория Энтони разрабатывает синтетические экзосомы, и ученые использовали одну из них, которая была липкой и содержала контрастный агент, чтобы им было легче отслеживать движение экзосом.
"Мы смогли увидеть, что они связываются, и что, как только они связываются, они захватывают тромбоциты," говорит Баги. Они даже наблюдали, как экзосомы с RGD на их поверхности вытягивают тромбоциты из крови, а затем прилипают к слизистой оболочке кровеносных сосудов.
Когда они поместили экзосомы из животной модели инсульта в здоровый кровеносный сосуд головного мозга, там также начали накапливаться тромбоциты.
Будущие исследования включают в себя вопрос о том, способствует ли этот процесс начальному инсульту в условиях вызывающих воспаление состояний, таких как высокое кровяное давление или высокий уровень холестерина.
Баги отмечает, что вторичное повреждение измененных экзосом явно помогает спровоцировать, может в действительности быть частью попытки помочь, которая идет наперекосяк. "Я думаю, что экзосомы не должны прилипать к поверхности эндотелия, но когда происходит повреждение, они могут попытаться подобрать повреждение и доставить его в печень для устранения," Баги говорит.
Известно, что количество циркулирующих экзосом увеличивается после ишемического инсульта, наиболее распространенного типа инсульта.