Новое исследование двух многообещающих генных методов лечения предполагает, что объединение их в одно лечение не только восстанавливает мышечные повреждения, вызванные мышечной дистрофией Дюшенна, но также предотвращает будущие травмы от болезни истощения мышц. Работа, проводимая командой Исследовательского института при Национальной детской больнице, является первой, в которой рассматривается подход на старых мышах, что является ключевым шагом на пути к клиническим испытаниям на пациентах. Результаты были опубликованы в июле в журнале Human Molecular Genetics.
"Мы взволнованы тем фактом, что это старые мыши, и мы все еще можем видеть устойчивые функциональные преимущества от этой комбинированной терапии – раньше этого не было," говорит Луиза Родино-Клапак, доктор философии, главный исследователь Центра генной терапии в Nationwide Children’s и ведущий автор исследования.
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – наиболее распространенная форма мышечной дистрофии у детей, поражающая примерно одного из 3500-6000 новорожденных мальчиков. Симптомы обычно появляются в возрасте от 3 до 5 лет и быстро прогрессируют. Большинство пациентов не могут ходить к 12 годам и в конечном итоге нуждаются в респираторе, чтобы дышать.
У пациентов с МДД отсутствует ген, который вырабатывает дистрофин, белок, жизненно важный для здоровой мышечной ткани. Дистрофин действует как якорь, поддерживая силу мышечных волокон и предотвращая травмы. Без него со временем мышца дегенерирует, рубцовая ткань накапливается, а жир медленно заменяет мертвую мышцу. Ген, производящий дистрофин, огромен – это самый крупный из известных генов в организме, поэтому для исследований в области терапевтической замены генов была разработана его гораздо меньшая версия, названная микродистрофином.
Другой генной заместительной терапией, которая в настоящее время изучается у пациентов с различными формами мышечной дистрофии, является фоллистатин 344, который продуцирует белок, который увеличивает мышечную силу и предотвращает атрофию.
В то время как предварительные исследования на животных каждого из этих методов лечения показывают, что они приносят определенную пользу при индивидуальном использовании, команда Nationwide Children’s хотела посмотреть, что произойдет, если методы лечения будут объединены.
Доктор. Родино-Клапак и ее коллеги упаковали терапевтические гены микродистрофина и фоллистатина в аденоассоциированный вирус, который не вызывает болезни и не всасывается в геном. Вирус и его генетический груз были доставлены с помощью инъекции дистрофическим мышам в возрасте 6 или 12 месяцев. Вирус "заражает" клетки, терапевтические гены высвобождаются, и в идеале организм начинает вырабатывать микродистрофин, который предотвращает будущие мышечные травмы, и фоллистатин, который восстанавливает существующие повреждения мышц.
Исследователи проанализировали силу скелетных мышц у мышей в возрасте 12 и 20 месяцев. Мыши, получавшие комбинированную терапию, показали значительное увеличение мышечной силы по сравнению с мышами, получавшими только микродистрофин или фоллистатин 344. Не менее важно, что у обработанных мышей также меньше повреждений мышц с течением времени.
Клинические испытания микродистрофина у пациентов с МДД начнутся в Nationwide Children’s этой осенью. Еще одно испытание фоллистатина уже проводится при поддержке Milo Biotechnology, стартапа клинической стадии, ведущим продуктом которой является аденоассоциированный вирус (AAV) – доставляемый белок фоллистатин. Это испытание должно завершиться в следующем году.
Если оба испытания будут успешными, следующим шагом будет создание клинического исследования для изучения использования комбинированной терапии у пациентов.
"Это исследование предполагает, что мы могли бы сделать две очень важные вещи – исправить существующие повреждения и предотвратить дополнительные повреждения – и это ключевой момент, потому что, когда большинство пациентов приходили на лечение, они уже получили бы серьезные повреждения мышц," говорит Брайан Каспар, доктор философии, главный исследователь Центра генной терапии в Nationwide Children’s и соавтор нового исследования.
Эта комбинированная терапия может принести большую пользу пациентам, если мы сможем эффективно перейти к клиническим испытаниям," говорит доктор. Каспар, который также является адъюнкт-профессором педиатрии и нейробиологии Медицинского колледжа Университета штата Огайо. "У нас есть новые методы лечения, и ряд многообещающих терапевтических средств в разработке. Прямо сейчас в поле есть волнение."
"Мы очень воодушевлены этим исследованием из-за потенциального синергетического эффекта, который фоллистатин может иметь с доставкой дистрофина для лечения мышечной дистрофии," говорит Эл Хокинс, генеральный директор Milo Biotechnology. "Наше пилотное исследование фоллистатина в Nationwide Children’s является независимым и продолжающимся, но когда-нибудь можно будет представить себе комбинированную терапию, которая может принести большую пользу пациентам."
Количество врачей-ученых в Nationwide Children’s является одной из причин, по которой эти исследования, похоже, так быстро переходят от лабораторных к клиническим испытаниям, говорит Джерри Менделл, доктор медицины, директор Центра генной терапии и профессор педиатрии и неврологии в штате Огайо. Университетский медицинский колледж. Врачи-исследователи разрабатывают методы лечения заболеваний одновременно с лечением пациентов, страдающих этими заболеваниями.
"Мы узнаем больше об этой болезни каждый день, потому что видим ее у детей, которых лечим. Вы выясняете, что нужно настроить, и возвращаетесь в лабораторию и совершенствуете это. Все это часть нашего фундаментального научного процесса," говорит доктор. Родино-Клапак, который также является доцентом педиатрии Медицинского колледжа Университета штата Огайо. "У нас есть уникальная обстановка, в которой мы можем быстрее переносить вещи со скамейки на прикроватную тумбочку."